124例药源性中毒性表皮坏死松解症不良反应病例分析

郭俊荣，刘 曼，王旭红（首都医科大学附属北京潞河医院临床药理科，北京 101149）

中毒性表皮坏死松解症（toxic epidermal necrolysis，TEN）是严重的皮肤过敏反应，具有高热、累及全身皮肤损伤等症状，表皮损伤面积＞体表面积30%，常涉及多器官功能损害，引起电解质紊乱，疾病进展迅速，若治疗不及时，死亡率较高[1]。Stevens-Johnson综合征（Stevens-Johnson syndrome，SJS）表皮损伤面积＜体表面积10%，TEN/SJS主要的致敏药物为磺胺类、解热镇痛药、抗生素、抗癫痫药、抗痛风药等。笔者通过查阅文献，对药源性中毒性表皮坏死松解症的药物进行总结，为临床安全合理用药提供参考。

1 资料与方法

以“toxic epidermal necrolysis”、“TEN”、“case report”为英文检索词，中毒性表皮坏死松解症、不良反应、个案报道、多型重症红斑等为中文检索词，检索PubMed、CNKI、万方、维普数据库，检索时段为自建库至2020年2月13日。采用《新编药物学》（17版）对涉及的药品名称进行分类。应用Excel软件对引发TEN的药品名称、患者性别及年龄分布、不良反应发生时间、临床表现、治疗方法及转归等情况进行统计分析。

2 结果

2.1 患者一般情况

共检索到299篇文献，剔除非个案报道文献、病例资料记录不全、药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）关联性评价不明确、不同期刊重复报道病例及综述性文献，最后纳入符合标准文献120篇，共124例患者。其中男性61例（49.2%），女性63例（50.8%）。124例患者中，有明确药物过敏史的9例。患者年龄分布情况详见表1。

表1 患者年龄分布情况Tab 1 Age distribution of the patients

2.2 ADR发生时间分布

TEN可发生于任何时间段内，用药后1周以内占比较高（68例，54.8%），迟发性过敏发应发生比例也较高，因此对于TEN易致敏药品，应关注患者用药后的临床反应。ADR发生时间分布情况详见表2。

表2 ADR发生时间分布Tab 2 Occurrence time distribution of ADR

2.3 药品种类分布

124例中毒性表皮坏死松解症的致敏药品中，以中枢神经系统药物、抗感染药物、抗肿瘤药物占比较高，其中卡马西平16例次、甲氨蝶呤8例次、苯妥英钠7例次、别嘌醇5例次。引发ADR的具体药品分布情况详见表3。

2.4 ADR的临床表现

124例TEN患者中，初发症状一般为高热、皮肤红疹，皮疹逐渐扩展至全身，并伴有多处水泡样改变、糜烂，常累及口、眼、鼻、生殖部位黏膜损害，尼氏征阳性，多数患者伴有肺部感染及肝肾功能损害。

2.5 治疗措施

临床上一般采用大剂量的糖皮质激素联合丙种免疫球蛋白治疗，治愈率高。同时也有采用血浆置换法及TNF-α拮抗剂治疗，效果也很显著。

2.6 患者转归及典型病例分析

124例患者中，93例患者经积极对症治疗后好转，死亡22例，预后不详9例。

22例死亡患者涉及使用的药品为：环丙沙星3例、丙戊酸钠2例、卡马西平2例、苯妥英钠2例、左氧氟沙星2例，别嘌醇、氟哌酸、甲氨蝶呤、羟苯磺酸钙、头孢哌酮钠-舒巴坦钠、苯巴比妥、奎尼丁、氧氟沙星、盐酸阿夫唑嗪、依托考昔、肼屈嗪各1例。

依据2018年WHO提出的年龄分段范围标准，将患者年龄分为青年人（≤44岁），中年人（45 ～ 59岁），老年人（≥60岁）。22例死亡患者中青年人8例、中年人5例、老年人9例。

3 讨论

3.1 TEN患者的一般情况及致敏药物种类

由表1可知，TEN可发生于任何年龄段，但是死亡病例一般为老年患者，可能跟该人群常伴有多种并发症，容易继发多器官功能衰竭有关[2]。另外儿童患者免疫力低下，疾病进展较快，也应密切关注[3]。该不良反应一般发生于1周以内，对于易致敏药物，告知患者一旦出现皮肤异常过敏反应，应立即就医。由表3可知，致敏药物主要以中枢神经系统药物、抗感染药物、抗肿瘤药物发生率较高，其中卡马西平、甲氨蝶呤、别嘌醇发生例次较多，同时应关注天然草药（花红片）的严重皮肤不良反应。

表3 引发ADR的药品种类分布Tab 3 Distribution of the drug category involved in ADR

3.2 SCORTEN评分对预后评估的重要性

严重程度评分（severity-of-illness score for toxic epidermal necrolysis，SCORTEN）对于该疾病死亡率的预测具有重要意义，该评分为记录患者入院24 h内7个临床指标：包括年龄、恶性肿瘤、表皮剥脱面积、心率、血尿素氮、血糖、碳酸氢盐七个因素[4]，总分为0 ～ 7分，总分值越高预后越差。刘敏等[5]建议采用ALDEN评分法评估药源性TEN。Bastuji-Garin等[6]研究预测患者死亡率：符合0 ～ 7个指标患者死亡可能性分别为0.012、0.039、0.122、0.324、0.622、0.850、0.951和0.985。

124篇文献中有8篇文献对患者SCORTEN评分进行报道，文献[7-13]SCORTEN评分分别为5、5、3、6、0、4、4，文献[14]SCORTEN评分预测患者死亡率为12%。8篇文献中，4篇文献[7-9,13]患者结局为死亡，其SCORTEN评分均在3分以上；尽管文献[10]评分为6，但是该文采用奥马珠单抗联合激素冲击治疗，获得较好的疗效，本研究也表明联合用药在治疗TEN中效果显著。上述内容表明，SCORTEN评分在预测患者死亡率方面有着重要作用，但评分时机很重要，且是否需要加入其它因素尚待进一步研究[4]。

3.3 治疗方法

患者一旦确诊TEN，应立即停用致敏药物，及时给予大剂量糖皮质激素、丙种免疫球蛋白治疗[15]，同时密切关注患者病情，并结合药敏试验，对于继发细菌感染的患者及时给予抗生素治疗。糖皮质激素冲击治疗应严格遵守早期、足量使用的原则，同时关注患者是否有内分泌系统紊乱、消化系统症状，避免出现反跳现象。本文检索的文献中一般采用糖皮质激素、丙种免疫球蛋白联合治疗，治愈率较高。

近年来TNF-α拮抗剂成为一种新的治疗手段，在该疾病的治疗中发挥着重要作用。文献[10]采用TNF-α拮抗剂和激素联合治疗，在危重症患者中获得了较好的疗效。血浆置换法[16]也是目前采用的一种有效的方法，该方法可以清除体内的毒物、免疫复合物、自身抗体、药物代谢产物等，起到缩短病程，缓解病情的作用。另外中医辅助疗法[17]在该疾病的治疗中也有一定效果。但这两类方法临床上使用较少，检索文献中并未发现。

3.4 TEN的发病机制

卡马西平、别嘌醇、醋甲唑胺导致TEN/SJS的基因型分别为HLA-B1502、HLA-B5801、HLA-B5901，因此临床在使用此类药物前应检测相关基因，对于基因阳性者应谨慎用药，或换用其他种类药物。

124例患者中，卡马西平发生TEN 16例次（12.9%），占比较高。文献[18]表明，对于亚洲人群，HLA-B1502阳性与TEN/SJS有很强关联性。另外，卡马西平由肝细胞色素P450酶激活，王华等[19]认为，CYP3A4基因多态性对卡马西平诱导的过敏有一定的相关性。

别嘌醇致皮疹的不良反应较常见，TEN不良反应较严重，可能与其毒性代谢产物氧嘌呤醇有关[20]。对于痛风患者在使用别嘌醇时，应关注其肾功能，必要时检测HLA-B5801基因型，若为别嘌呤过敏高危人群，应换用其他抗尿酸药物，将用药风险降到最低。

文献[21]报道，1例青光眼患者，对磺胺类药物过敏，基因检测HLA-B5901（+），服用醋甲唑胺15 d后出现皮肤损害相关症状，分析醋甲唑胺相关性TEN可能与HLA-B5901基因有关。且该药结构中含有磺酰基，该患者对磺胺药物过敏，因此不排除存在交叉过敏的可能性。因此建议临床在使用醋甲唑胺时，应询问患者药物过敏史，条件允许的情况下，可做基因检测。

由表3可知，甲氨蝶呤致TEN的发生例数较多，其发生机制可能为直接的细胞毒性，皮肤损伤可能与排泄延迟、解救不足有关[22]。

3.5 典型病例分析

对22例死亡病例进行分析发现，老年患者死亡率较高，可能跟自身特点及疾病特点有关。另外，药物过敏体质患者更易发生严重不良事件，应关注药物的交叉过敏反应。文献[7]报道，1例患者有卡马西平致TEN史，再次使用该药4 d时发生TEN，住院治疗5 d后死亡。Huang等[23]认为，横纹肌溶解可能是卡马西平导致TEN的潜在并发症。文献[24-25]报道，2例患者均有左氧氟沙星过敏史，再次使用该药时引发TEN而死亡。1例过敏体质患者，对青霉素、磺胺类药物、左氧氟沙星过敏，因室上性心动过速口服奎尼丁，1周后出现TEN症状，最后因多器官功能衰竭而死亡[26]。上述案例表明，患者在使用导致TEN药品时，要及时告知医生药物过敏史情况，以避免严重不良反应的发生。

综上，用药前应询问患者的过敏史，尤其对于高龄且伴随其他并发症及肝肾功能异常的患者。对于过敏体质的患者，必要时应检测相关基因型，评估患者的危险因素，将患者用药风险降到最低，以保证患者的用药安全。对于TEN发生率较高的严重致敏药物，应要求其药品说明书中警示该不良反应，提示临床在应用时重点关注。建议对患者进行SCORTEN评分预测，以评估患者预后，早期诊断、早期停药、早期干预对TEN治疗有重要作用。