表柔比星化疗的乳腺癌患者心脏毒性的发生及影响因素的研究

吴玉婷，陈 颖，朱小丽，朱卫忠（1.泰州市人民医院，江苏 泰州 500；.南通大学公共卫生学院，江苏 南通 6019；.哈励逊国际和平医院，河北 衡水 05000；.南通大学药学院，江苏 南通 6001）

我国乳腺癌死亡率处于逐渐上升趋势，高于世界平均水平[1]。目前，以蒽环类为基础的化疗药物方案是指南推荐的标准方案[2]，但蒽环类药物具有严重的心脏毒性，接受蒽环类药物化疗后存活患者发生心脏疾病的概率比其他癌症患者增加数倍以上[3-4]。表柔比星作为第三代蒽环类药物，临床上对于其导致的心脏毒性相关因素缺少系统研究。本研究从两个地级市三甲医院临床实践入手，调查评估真实世界中乳腺癌患者应用以表柔比星为基础的化疗药物后，心脏毒性的发生情况，并探究其影响因素，旨为临床诊疗中对于表柔比星致心脏毒性的防治提供更多理论依据。

1 资料与方法

采用回顾性研究的方法，收集两个地级市三甲医院2017年10月- 2019年10月住院的 276例进行过表柔比星治疗的乳腺癌患者信息资料。纳入标准：1）女性；2）病理确诊为乳腺癌；3）应用表柔比星方案化疗；4）既往无器质性心脏病；5）采用至少1项心脏监测方法，包括心电图及超声心动图。排除既往有其他恶性肿瘤及相关资料不完整者。

回顾性收集以下资料：患者的年龄、体重指数（body mass index，BMI）、肿瘤分期、病理分类、治疗策略（包括新辅助化疗、术后辅助化疗、晚期治疗）、高血压病史、糖尿病病史、高血脂症病史、有无联合放疗、化疗药物种类及累积剂量、心脏保护药使用情况。

观察终点为接受抗肿瘤治疗后出现的心脏毒性。参照蒽环类药物心脏毒性防治指南（2013年版）[5]进行评估：1）在心电图表现中，研究主要观察非特异性ST-T改变，QRS低电压，QT间期延长（＞ 0.44 s），及出现各种类型早搏、窦性心动过速（窦性心律，心率＞ 100次·分-1）、窦性心动过缓（窦性心律，心率＜ 60次·分-1）、窦性心律不齐、房室传导阻滞等心律失常的表现。2）超声心动图：左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）较基线值降低10%和（或）绝对值＜ 50%。

使用SPSS 20.0统计软件对数据进行处理和分析，计数资料采用例数和百分比表示，采用χ2false检验。对心脏毒性组及非心脏毒性组特点进行单因素分析，将识别出有差异的变量纳入回归方程，通过Logistic回归分析化疗致心脏毒性的影响因素。

2 结果

2.1 心脏毒性发生情况

276例患者中发生心脏毒性的为110例，发生率为39.86%。发生心脏毒性的110例患者均出现了心电图异常改变。其中T波改变最多见，共计57例次（51.82%）；其次为ST段改变，共计38例次（34.55%），详见表1。

表1 心脏毒性组患者心电图改变情况. n = 110Tab 1 Electrocardiogram changes in patients with cardiotoxicity. n = 110

2.2 心脏毒性影响因素分析

2.2.1 单因素分析 对患者一般资料进行单因素分析，采用χ2检验，单元格理论计数小于5的表格，采用连续校正或似然比。表柔比星中位剂量490 mg，＞490 mg为大剂量，＜ 490 mg为小剂量，中位疗程4周期。患者的年龄大于60岁、高血压病史、高血脂病史、联用曲妥珠单抗、联用心脏保护药物右丙亚胺、联合放疗在心脏毒性组与非心脏毒性组之间存在差异，具有统计学意义（P＜ 0.05）。详见表2、表3。

表2 患者一般资料. n = 276Tab 2 General data of patients . n = 276

2.2.2 多因素Logistic回归分析 根据上述单因素分析结果以及因素的临床意义选择变量，以是否发生心脏毒性为因变量，建立二元Logistic回归模型。结果表明，高血压病史、高血脂病史、联合放疗、联用右丙亚胺、联用曲妥珠单抗具有统计学意义（P＜ 0.05）。

3 讨论

蒽环类药物为临床上最常见的可引起心脏毒性的化疗药物，Lee等[6]的研究纳入了3489例采用蒽环类化疗药物治疗的乳腺癌患者，244例患者发生了继发性冠状动脉性疾病，206例患者发生心力衰竭，心脏毒性发生率为12.9%。本研究共回顾性纳入接受表柔比星为基础化疗方案的乳腺癌患者276例，其中发生心脏毒性患者110例（39.86%）。本研究中心脏毒性发生率较高，原因可能是心脏毒性的监测不仅采用超声心动图，还使用了心电图。

表3 患者药物使用情况统计分析. n = 276Tab 3 Statistical analysis of drug use of patients. n = 276

表4 心脏毒性影响因素的多元Logistic回归分析Tab 4 Multiple logistic regression analysis of influencing factors of cardiotoxicity

3.1 既往疾病史

多项研究报道高血压、糖尿病和高血脂与蒽环类药物致患者心功能不全的发生率显著相关[7-8]。心脏毒性的产生原因可能是高血压、糖尿病或高血脂能够导致心血管部位的脂质沉积和心肌细胞间质的纤维化[9]。本研究结果显示高血压病史和高血脂病史在化疗期间能够显著增加表柔比星的心脏毒性，多因素Logistic回归研究显示，高血压患者在化疗期间心脏毒性发生率为非高血压患者的4.652倍；高血脂患者在化疗期间心脏毒性发生率为非高血脂患者的3.864倍。因此在患者化疗期间应严格监测并控制患者的血压与血脂，以降低患者心脏毒性的发生率。

3.2 联合放疗

研究[10]表明，联合放疗能够显著增加表柔比星的心脏毒性。在一项中位随访20年的队列研究中发现，与非放疗患者相比，高剂量放疗的乳腺癌患者心衰风险增加2.8 ～ 4.7倍[11]。研究[12]表明，放疗可引起毛细血管受损导致血管通路受阻，继而导致心肌细胞的死亡。本研究结果表明乳腺癌患者在接受表柔比星化疗的同时联合放疗能够显著增加心脏毒性，且心脏毒性发生率为单纯化疗的2.17倍。因此在乳腺癌患者联合放化疗期间应密切关注心脏毒性，一旦发生心脏毒性要及时给予相应的心脏保护措施。

3.3 曲妥珠单抗

曲妥珠单抗为单克隆抗体，可显著提高Her-2阳性患者的生存率，明显降低复发率及死亡率[13]。据统计，单药曲妥珠单抗治疗组患者的心脏毒性发生率约为7%，而曲妥珠单抗联合蒽环类药物组患者的心脏毒性发生率约为28%[14]。本研究中使用曲妥珠单抗的患者均为Her-2阳性，用药合理。结果表明，表柔比星与曲妥珠单抗联用的患者心脏毒性发生率为未联用的3.399倍，因此曲妥珠单抗在增加临床疗效的同时也具有潜在的心脏毒性风险。

3.4 右丙亚胺

右丙亚胺作为一种Fe3+螯合剂，能够竞争性结合蒽环类药物Fe3+复合物的铁离子，从而阻止活性氧自由基的产生，是FDA批准的唯一可用于预防蒽环类心脏毒性的药物。王子红[15]研究表明，乳腺癌患者接受蒽环类药物化疗期间，使用右丙亚胺组的心电图异常发生率为11.5%，明显低于未使用右丙亚胺组（24.4%）。本研究结果表明，未使用右丙亚胺的患者其药物致心脏毒性为使用右丙亚胺患者的3.135倍，因此右丙亚胺对于化疗所致心脏毒性具有较好的保护作用，值得临床推广。

综上所述，乳腺癌患者使用表柔比星化疗期间心脏毒性发生率较高。患者高血压病史、高血脂病史、联合放疗、联合使用靶向药物曲妥珠单抗为心脏毒性的独立风险因素，在化疗期间联合使用右丙亚胺能够减少药物的心脏毒性。建议临床注意询问患者既往疾病史，严格将患者的血压及血脂控制在正常水平，常规应用右丙亚胺预防心脏毒性的发生。