特发性高颅压患者脑血流自动调节研究

陈洁，刘嘉，董培，董可辉，莫大鹏，王伊龙，赵性泉，龚浠平

特发性颅内压增高（idiopathic intracranial hypertension，IIH）是一类不明原因导致的颅内压异常升高的疾病，人群中年发病率约为（0.03～2.36）/10万，常见于超重的育龄期女性[1-2]。为了区别于恶性肿瘤所致的继发性颅内压增高，其曾被称为“良性颅内压增高”，然而此病并非完全良性进程，许多患者会遭受难治性、失能性头痛，部分患者会出现严重视力减退，甚至永久性视力丧失[3]。脑血流自动调节机能是一种非常重要的脑保护机制，当自动调节机能受损后，脑血流趋向于随血压被动波动，增加脑灌注不足或过度灌注的风险[4]。有研究表明蛛网膜下腔出血或脑外伤患者脑血流自动调节机能受损，且其受损程度与颅内压相关[5-7]。Meta分析显示，颅内压≥20 mm Hg时脑血流自动调节机能明显下降且其下降程度随颅内压增高而加剧[8]。然而，IIH是否会导致脑血流自动调节机能受损尚不得而知。本研究旨在分析原发性高颅压患者的脑血流自动调节机能。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象 本研究为前瞻性研究。连续入组2018年12月-2019年3月在首都医科大学附属北京天坛医院就诊的IIH患者。入组标准：①年龄＞18岁；②符合Dandy诊断标准（1985年修订版）的IIH患者[9]：存在IIH症状和体征，如头痛、恶心、呕吐、视物模糊、视盘水肿等；除单侧或双侧外展神经麻痹外无其他神经系统阳性体征；腰椎穿刺术测脑脊液压力≥250 mm H2O（1 mm H2O=0.074 mm Hg），而脑脊液化验，包括常规、生化、细胞学等未见明显异常；头颅MRI未见明显异常；排除继发性颅内压升高，如静脉窦血栓及肿瘤的患者。排除标准：①颈动脉或大脑中动脉狭窄≥50%的患者[10-11]；②3个月内曾患有卒中的患者[12]；③重度脑白质病变（Fazekas评分≥3分）的患者[13]；④颞窗透声欠佳或检查不配合的患者。选取年龄匹配的健康志愿者进入对照组，均经过检查排除颅内外血管狭窄及闭塞。

本研究通过首都医科大学附属北京天坛医院伦理审查委员会审查，所有受试患者均签署书面知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 临床资料采集 由经过培训的专业医师采集患者的一般资料及临床症状。一般资料包括性别、年龄、既往史（高血压史、既往血栓疾病病史、肿瘤病史等），入院时收缩压、舒张压等。主要临床症状包括头晕、头痛、恶心、呕吐、视物模糊、视野缺损、复视、耳鸣、背痛、肢体感觉障碍及运动障碍、癫痫发作、意识障碍等。

1.2.2 磁共振成像及分析 应用3.0T MRI机器（PHILIPS Achieva，荷兰）和头部32通道相控阵线圈完成影像采集。MRI序列包括T1WI、T2WI、FLAIR、DWI以及基于相位对比3D MRV。

由2名5年以上神经影像诊断经验的医师独立完成图像分析，分析的静脉窦包括上失状窦、下失状窦、横窦、乙状窦、直窦、窦汇及颈内静脉。如分析结果有异议，将会商确定。

1.2.3 脑血流自动调节检测 使用mutidop-X型号（DWL，德国）TCD机器，通过固定于头架的2 MHz超声探头连续记录受试者双侧大脑中动脉的血流速度。应用伺服控制手指体积扫描连续血压记录仪（Nexfin-CC，BMEYE，荷兰）连续记录受试者右手中指血压。受试者采取仰卧位平静呼吸，首先经过10 min的休息时间，待血流速度及动脉血压平稳后，连续同时记录受试者双侧大脑中动脉血流速度及动脉血压至少5 min[14]。

1.2.4 传递函数分析 本研究应用传递函数的方法分析自动调节机能[15]。首先将TCD记录到的脑血流及动脉血压信号应用截止频率为0.5 Hz的低通滤波器进行滤波，并降采样至1 Hz。应用Welch方法计算血压的自谱及血压和血流速度的交叉谱继而得到传递函数。由传递函数可得出系统的相位、增益及相关函数[11]，本研究应用0.06～0.12 Hz范围内的相位、增益及相关函数来评估自动调节机能。

通过对系统的傅立叶逆变换，以获得传递函数的冲击响应及频率响应。随后通过计算冲击响应及血压归一化阶跃响应的卷积，可得到脑血流速度的阶跃响应，用以模拟当血压骤然阶梯式下降时脑血流速度的反应情况。并引入参数—恢复率来量化脑血流恢复的情况，其计算方法为：3 s内脑血流速度改变的百分比。为了避免阶跃响应的不足及过度，应用恢复率的首个数值对其进行归一化处理，应用归一化的恢复率分析时域上的机能[16]。

1.3 统计学方法 运用SPSS 25.0软件进行统计学分析。计量资料符合正态分布的用表示，组间比较采用t检验；偏态分布资料采用中位数（四分位数间距）表示，组间比较采用非参数秩和检验Mann-WhitneyU检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验。所有检验均采用双侧检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

本研究共入组10例IIH患者及13例健康对照。入组患者平均年龄为42（31，50）岁，其中男性5例（50%），对照组平均年龄53（41，59）岁，男性7例（53.8%）。两组的年龄及性别分布差异无统计学意义。

入组IIH患者中最常见的症状为头痛（9例，90%），其次为视力下降（5例，50%），其他临床症状包括视野缺损（3例，30%），复视（2例，0），耳鸣（2例，20%），头晕（2例，20%），恶心呕吐（2例，20%）。受累的静脉窦除1例（10%）为上失状窦狭窄外，其余9例（90%）均存在一侧横窦乙状窦发育不良，另一侧横窦或乙状窦≥50%狭窄。因此，入组IIH患者均存在双侧半球的静脉回流障碍。

所有入组患者均完成了双侧半球的脑血流自动调节检测，共检测了20个高颅压半球及26个正常对照半球。

在时域上，对照组的平均阶跃响应明显比IIH组更为陡峭。在对照组，其阶跃响应可在3 s内迅速恢复到基线水平，而同样的过程在IIH患者则需要5 s。这提示若血压骤降，IIH患者脑血流速度的恢复较对照组减慢（图1）。而量化的指标恢复率也显示，对照组脑血流速度每秒钟的恢复率[（38.81±20.16）%/s]快于IIH组[（26.34±43.29）%/s]，但差异未达到统计学意义。

在频率域上，对照组的增益基本呈现一个高通滤波器的形状，说明此时脑血流自动调节机能存在；IIH组增益趋于扁平。与对照相比，IIH患者增益显著降低[（0.64±0.35）%/%vs（0.37±0.20）%/%，P=0.004]。与对照组相比，IIH组0.06～0.12 Hz范围内的相位值也显著降低（58.80±20.86°vs39.16±23.79°，P=0.005），提示IIH组脑血流自动调节机能受损。两组间血压及血流的相关函数差异（0.52±0.19vs0.43±0.18）无统计学意义（图1）。

3 讨论

本研究分析IIH患者的脑血流自动调节机能，并发现这部分患者自动调节机能受损。

脑血流自动调节机能是重要的脑保护机制，通过小动脉和毛细血管平滑肌的代偿性扩张或收缩，在动脉血压波动时维持脑血流的相对稳定。当卒中、脑外伤、颈动脉狭窄等疾病发生时，脑血流自动调节机能会受到不同程度的损伤，继而增加患者二次脑损伤的风险[4，10，12]。因此，监测及评估脑血流自动调节水平，或将有利于患者的临床管理。脑血流自动调节目前尚无金标准评估方法，静息态传递函数模型是目前广泛应用的检测手段。从生物工程的角度，可将脑血流自动调节机能视为调控脑血流的控制系统，血压为其输入信号，脑血流速度为输出信号。并根据傅立叶变换，在频率域上对脑血流自动调节机能进行分析，观察特定频域范围内系统的幅值及相位。其中相位差表示动脉血压及脑血流速度变化的时间先后关系，是衡量脑血流自动调节机能的可靠指标。其数值增大提示脑血流速度减小，脑血流被动地随血压的波动而波动，脑血流自动调节机能受损[8，14]。本研究中IIH组相位值较对照显著下降，提示这部分患者脑血流自动调节机能受损。

图1 应用传递函数对脑血流自动调节机能的时频分析

高颅压会在一定程度上对颅内小血管造成损伤，而这些血管正是脑血流自动调节系统的效应器，可通过复杂的肌源性、神经源性、代谢源性机制影响脑血流自动调节机能[8]。这可能是导致IIH患者脑血流自动调节机能受损的机制之一。而脑血流自动调节机能受损后，脑血流会被动地随血压的波动而波动，此时血压升高可能会加剧颅内压的升高，造成恶性循环。有关颅脑损伤的研究基于脑血流自动调节机能在特定的脑灌注压（cerebral perfusion pressure，CPP）范围最佳的假设，通过评测脑血流自动调节机能以确定个体化的理想CPP，并发现CPP长时间低于理想CPP的患者未来预后较差[17]。

本研究入组的10例IIH患者均存在静脉窦狭窄。目前IIH发病机制尚不完全明确，近年来有研究发现静脉窦狭窄可能与颅内压增高的发生发展相关。一项利用增强MRV的研究发现，29例IIH患者中27例有双侧静脉窦狭窄，而59例对照者中仅4例静脉窦狭窄[18]。还有研究对伴有静脉窦狭窄的IIH患者进行了局部支架治疗，发现其高颅压得到显著缓解[19]。这些研究均支持静脉窦狭窄可能为IIH的病因或促进因素。然而也有研究发现对伴有横窦狭窄的IIH患者进行脑脊液腹腔分流后，其静脉窦狭窄得到逆转[20]。更有病例报道静脉窦狭窄患者支架治疗后，高颅压并未缓解，且其支架远端再次出现狭窄[21]。这些均提示静脉窦狭窄为颅内压增高的结果，而并非原因。基于目前的研究结果，我们猜测静脉窦狭窄和高颅压可能是互为因果，成为恶化循环的环路。因此确定此环路的始动因素以开展有的放矢的治疗是临床亟须解决的问题。

脑血流自动调节是以脑部小血管为效应器，并与颅内压线性相关的脑保护机能。其测量方法简单无创，可多次重复检测。未来我们期待开展大规模研究，对IIH患者开展腰椎穿刺脑脊液引流前后及静脉窦支架治疗前后的动态多次脑血流自动调节的测量与分析，以进一步探索IIH的病因及发病机制。

【点睛】本研究分析了特发性高颅压患者的脑血流自动调节机能，并发现其显著受损。