椎体转移瘤患者碘125粒子内放疗联合经皮椎体成形术后疼痛缓解时间的影响因素分析

胡 玮，王骏臣，余新林，李月春

0 引 言

随着恶性肿瘤治疗技术的不断发展，肿瘤患者的生存率明显改善，其生存时间也显著延长；但同时伴随着肿瘤远处转移的增加[1]。研究表明，有30%～90%的肿瘤患者出现椎体等部位的骨转移，其中70%的椎体转移瘤为溶骨性破坏，易继发椎体病理性骨折，致脊柱稳定性下降，产生神经功能障碍，甚至截瘫，严重影响患者生活质量[2]。如何在控制和延缓肿瘤病灶发展的同时改善受侵椎体力学稳定性、缓解疼痛是目前研究的重心。经皮椎体成形术(percutaneous vertebroplasty，PVP)治疗椎体转移瘤可增强椎体的强度和脊柱稳定性，杀灭局部肿瘤细胞，缓解疼痛。因碘125(I125)粒子具有持续性杀伤肿瘤细胞的作用，近年来有研究将PVP联合I125粒子植入用于脊柱转移瘤的治疗[3-4]。但关于PVP联合I125粒子植入治疗后椎体转移瘤患者疼痛缓解时间相关影响因素鲜有报道[5-6]。本研究回顾性分析220例采用PVP联合I125粒子植入治疗椎体转移瘤患者的临床资料，旨在探讨其疼痛缓解时间的影响因素。

1 资料与方法

1.1 临床资料回顾性分析2017年1月至2019年5月期间在我院经I125粒子内放疗联合PVP治疗的220例椎体转移瘤患者临床资料及3个月和6个月临床随访资料。纳入标准：①椎体转移瘤，有病理学证据，且经ECT全身骨显影、椎体CT、MRI确诊；②原发病灶经病理检查证实为恶性肿瘤；③预计生存期≥6个月。排除标准：①霍奇金淋巴瘤、小细胞癌、生殖细胞癌等对放疗敏感的肿瘤类型；②治疗期间配合除I125粒子外的其他放疗、和靶向药物治疗者；③合并严重的精神障碍、神经症状及认知障碍者；④预计生存时间<6个月。

1.2治疗方法所有患者入院后均进行CT扫描，并将CT轴位图像输入TPS计划系统。使用瓦里安Varian三维适形放射治疗计划系统(Varian，Variseed 8.0)制定放疗计划和评估。参照《CT引导性非血管介入诊疗学》中的相关标准设立靶区(设定90%等计量线)[7]、根据TPS计划系统计算I125粒子的数目、分布、病灶及周围组织放射剂量。

1.2.1I125粒子植入术患者取俯卧位，经CT扫描定位并进行体表标记，常规消毒、铺巾。经利多卡因局部浸润麻醉后，使用粒子植入针，由CT扫描确定针尖位于预定靶位，进行I125粒子植入，放射粒子置放在椎体破坏灶周边及椎体后缘处，边植入粒子边退针，粒子间距约5 mm。术后经CT扫描确定粒子植入椎体分布情况，并将图像输入TPS系统进行术后验证。

1.2.2PVP手术I125粒子植入术后1周，采用数字减影血管造影机透视定位病变椎体，常规术前消毒、铺巾。经利多卡因局部浸润麻醉后使用一次性13G骨活检针(美国COOK公司，型号：13G，长度 65 mm)穿刺。以椎弓根入路且椎体破坏较重一侧为主，必要时双侧椎弓根入路。穿刺针达椎体前1/3处，在无菌条件下将骨水泥装入注入系统内。通过穿刺针缓慢注入，注入过程在X线透视下进行。操作过程中若感到阻力增加、骨水泥向椎管内及椎间孔内渗漏、骨水泥接近椎体边缘应立即停止。如骨水泥注入已到达对侧，则进行单侧注射；若对填充效果不满意则采取双侧注射。术后立即复查CT显示放射粒子与骨水泥分布情况，行术后质量验证。

1.2.3多发病的处理手术操作每次计划和使用的手术器械及耗材只针对单节椎体进行。如发生多发椎体转移，可分次、分组对转移椎体进行此手术治疗。理论上每次手术最多治疗不超过2节椎体(需结合患者病情评估)。每次手术可间隔2d后再次对其他转移椎体进行治疗，直至完全解决全部转移椎体。

1.3资料收集及术后随访分析数据包括患者性别、年龄、体重指数(BMI)、原发肿瘤类型、椎体转移部位、骨折椎体部位(胸椎、腰椎、胸腰段)、骨水泥注入量、Karnofsky功能状态评分(简称KPS评分)[8]、放疗照射剂量、疼痛缓解程度、从出现疼痛开始至接受放疗的间隔时间。患者出院后第3和6个月进行随访，并进行CT复查。

1.4疗效评定于患者治疗前和治疗后3个月及6个月时采用视觉模拟评分法(VAS)对进行疼痛程度评估。疼痛分布情况分为：1～4分为轻度疼痛；5～6分为中度疼痛；7～10分为重度疼痛[9]。治疗后疼痛缓解总有效率=(中度缓解+明显缓解+完全缓解)例数/总例数×100%。

若使用镇痛药物剂量增加20%以上或放疗后已停用镇痛药物者因椎体转移灶所致疼痛需重新服用，则判定为放疗后疼痛进展。记录前后时间，即为疼痛缓解时间。

1.5统计学分析采用SPSS 17.0软件进行分析。计数资料以n(%)形式表示，组间比较采用2检验；对符合正态分布的计量资料采用均数±标准差表示，治疗前后VAS比较采用配对t检验，不同时点测量数据资料的差异比较采用重复测量数据的方差分析。采用Cox回归分析疼痛缓解的影响因素。以P<0.05表示有统计学意义。

2 结 果

2.1一般情况及治疗情况本组纳入220例患者中，男116例、女104例，年龄65～84岁，平均(72.66±3.49)岁，原发肿瘤包括肺癌74例、头颈部肿瘤36例、肝癌38例、乳腺癌15例、宫颈癌13例、前列腺癌13例、胃癌9例、卵巢癌8例、食管癌5例、其他9例；椎体转移：单发73例，多发147例。全部病例共涉及225节椎体，其中2例转移瘤累计9节椎体，其余207例均为1节椎体。所有椎体包括腰椎142节、胸椎12节、胸腰段71节。所有患者均完成联合治疗。每节椎体粒子植入数目5～15颗(平均10颗/节)；每节椎体注入骨水泥量3～15 mL，其中胸椎3～5 mL/节、腰椎5 mL/节。

2.2I125粒子内放疗联合PVP治疗前后VAS评分及治疗后疼痛缓解情况治疗前，本组患者VAS评分为(8.25±1.06)分，治疗3个月时下降至(4.03±1.12)分，治疗6个月时下降至(1.14±0.03)分，差异具有统计学意义(F=3547.18，P=0.000)。治疗后患者疼痛缓解总有效率3个月时为89.09%(196/220),其中轻度缓解33例、中度缓解57例、明显缓解79例、完全缓解27例；6个月时为99.09(218/220)，其中轻度缓解8例、中度缓解60例、明显缓解102例、完全缓解48例。治疗后6个月患者疼痛缓解总有效率较治疗后3个月时显著提高(2=19.784，P=0.000)。

2.3影响I125粒子内放疗联合PVP后疼痛缓解时间的单因素分析治疗后3个月时，不同性别、年龄(≥70岁)、BMI(≥24.0 kg/m2)、肿瘤类型、KPS评分(≥60分)的患者其治疗后疼痛控制时间差异无统计学意义(P>0.05)；而不同I125粒子内放疗照射剂量(≥2Gy/次)、出现疼痛开始至接受放疗不同间隔时间(≥7d)患者差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表 1 影响I125粒子内放疗联合PVP后疼痛缓解时间的单因素分析

2.4联合治疗后疼痛缓解时间的影响因素的Cox回归分析将I125粒子内放疗照射剂量、出现疼痛开始至接受放疗的间隔时间、疼痛缓解程度等因素作为自变量，性别、年龄、BMI、肿瘤类型、KPS评分等为控制变量，疼痛缓解时间为因变量，进行多因素Cox回归分析。结果显示，出现疼痛开始至接受放疗的间隔时间与疼痛缓解程度是联合治疗后疼痛缓解时间的影响因素(P<0.05)。见表2。

表 2 联合治疗后疼痛缓解时间的影响因素的Cox回归分析

3 讨 论

椎体转移瘤以溶骨性破坏和剧烈疼痛为主要临床表现，常引起椎体病理性骨折、脊髓受压等多种并发症，对患者的生活质量及生命安全造成严重威胁[10]。经皮穿刺注射骨水泥是治疗椎体转移瘤的主要方法，具有创伤小、止痛起效快、疗效佳等优点，能通过向病椎内注入灌注剂，增加椎体的抗压性，加固椎体强度，可延缓椎体病变进程，防治椎体塌陷和再骨折的发生[11-12]。经皮穿刺注射骨水泥治疗止痛效果良好，其原因可能与以下因素有关：病椎内注入的PMMA灌注剂单体有细胞毒性作用，能使肿瘤细胞脱水、凝固，最终凋亡。此外PMMA聚合时产生的热量能将肿瘤细胞及痛觉神经末梢细胞消融，变硬的PMMA能加固椎体强度，增加椎体支撑力，防治骨折在发生，从而维持脊柱功能[13-15]。

I125粒子近距离植入是近年来放疗治疗的新技术，能持续发出低能γ射线，破坏生长周期中G2、M期肿瘤细胞核DNA双链断裂。此外，I125粒子植入可提高靶区局部与正常组织剂量分配比，组织间植入粒子γ射线能持续杀灭肿瘤细胞，使肿瘤失去增殖能力[16-17]。与外照射治疗椎体转移瘤疗效比较，I125粒子具有以下优势：①治疗区定位精确；组织间植入粒子γ射线，使靶区照射剂量迅速增高，而粒子种植范围之外照射剂量下降；②I125粒子治疗椎体转移瘤，不会增加正常脊髓组织的损伤，通过延长照射时间和低剂量率，有效作用时间较长[18-19]。PVP 和I125粒子联合治疗椎体转移瘤，能利用PVP止痛起效迅速、加固椎体的作用和放射粒子有效作用较长，且可以对周围软组织肿块进行治疗的优势，在缓解疼痛症状的同时, 还能能较长期地预防病理性骨折的发生。邱国钦等[20]对比了单纯经皮椎体成形术及经皮椎体成形术联合I125粒子植入治疗的疗效，发现术后1周时两组的止痛有效率均达到70%以上，但术后1个月至1年的随访发现，联合治疗组疼痛缓解率明显优于单纯治疗组。本研究结果显示，患者治疗3个月时其VAS评分显著低于治疗前，且治疗后6个月时该评分进一步降低，证实经皮椎体成形术联合I125粒子植入治疗的止痛效果显著，且具有较好的时间效应，与以往相关研究研究结果类似[20]。吴梅祥等[21]研究也证实，骨水泥聚合反应过程中释放出的热量可达70 ℃，足可以使肿瘤组织和椎体痛觉神经末梢坏死，而不会对放射粒子造成损坏，这是因为I125粒子有效半径小且能量随距离迅速衰减，使得防护和保存变得相对容易，因此不会影响I125粒子的照射效果，两者联合使用起到了优势互补的作用。

本次研究通过Cox回归分析结果显示，控制性别、年龄、BMI、肿瘤类型、KPS评分等相关变量后，疼痛缓解时间与疼痛缓解程度和出现疼痛开始至接受放疗的间隔时间显著相关。这表明椎体转移瘤出现后应尽早进行PVP和I125粒子植入联合治疗，联合I125治疗时间越早，疗效越好，疼痛控制时间越好。但本研究还存在一定局限性，首先是研究为回顾性的，存在回忆偏倚，在因果论证方面强度不足；此外，本研究随访时间仅为6个月，未能进一步观察长期结局。未来需进一步开展多中心、大样本的前瞻性研究，并延长随访时间，以进一步论证上述结论。

综上所述，椎体转移瘤患者采用PVP和I125粒子植入联合治疗后能有效缓解患者疼痛，且疼痛缓解时间受疼痛缓解程度和疼痛出现时间至放疗间隔时间的影响，应引起临床重视。