不同降糖药物联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌合并糖尿病的临床效果对比

翟婷婷，刘红

(郑州大学第一附属医院 呼吸与危重症科，河南 郑州 450052)

肺癌属于世界范围内癌症导致死亡的首要原因之一，且多数患者在确诊时已发展为中晚期，丧失手术治疗的机会，而针对中晚期肺癌患者主要治疗方式为一线含铂类双药联合化疗方案的综合治疗。非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)属于肺癌中常见类型之一，且临床调查显示，部分肺癌患者合并糖尿病(diabetes mellitus，DM)，尤其是晚期患者[1]。研究指出，肺癌与DM存在共同危险因素，DM是NSCLC死亡独立危险因素之一，且不同降糖药物的不同机制对肺癌发生、发展和预后均产生不同影响[2]。关于临床中较常见的集中降糖药物联合化疗对于NSCLC合并DM患者的临床疗效研究相对较少，并具有争议性。本研究选取郑州大学第一附属医院接收的125例晚期NSCLC合并DM患者作为研究对象，回顾性对比不同降糖药物联合化疗的疗效，具体如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料选取2018年12月至2019年5月郑州大学第一附属医院收治的125例晚期NSCLC合并DM患者作为研究对象，均接受吉西他滨联合奈达铂方案化疗，将化疗期间接受二甲双胍治疗的44例患者作为A组，接受格列美脲治疗的39例患者作为B组，接受门冬胰岛素治疗的42例患者作为C组。

1.2 纳入标准(1)经X线、CT、内镜、病理学等检查诊断为NSCLC，且无表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)、c-ros原癌基因1酪氨酸激酶(c-ros oncogene 1 receptor tyrosine kinase，ROS1)、间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)突变；(2)临床分期是ⅢB～Ⅳ期；(3)采用吉西他滨联合奈达铂化疗方案治疗；(4)经尿糖检测、糖化血红蛋白、葡萄糖耐量试验诊断为DM，确诊时间比肺癌早，并规律使用降糖药≥6个月；(5)体能状态(ECOG PS)为0～2分；(6)具有完整临床资料。

1.3 排除标准(1)血糖控制欠佳，且具有严重DM并发症；(2)有原发灶手术切除史；(3)合并其他恶性肿瘤和转移性肿瘤；(4)哺乳期、妊娠期。

1.4 治疗方法

1.4.1化疗方案 两组均接受一线含铂类双药联合方案化疗，即吉西他滨(LILLY FRANCE，批准文号H20160224)、奈达铂(江苏奥赛康药业有限公司，国药准字H20143132)联合治疗，具体方案为：取80～100 mg·m-2奈达铂加入500 mL生理盐水中，静脉输注，第1～3天；取1 000 mg·m-2吉西他滨静脉输注 30 min，第1、8、21天。21 d为1周期，持续治疗2个周期。

1.4.2A组 接受盐酸二甲双胍缓释片(Merck Serono Limited，注册证号H20170339)治疗，口服，每次1.5 g，每日1次。

1.4.3B组 接受格列美脲(江苏万邦生化医药集团有限责任公司，国药准字H20031079)治疗，口服，起始剂量每次1 mg，每日1次，若需增加剂量，则每隔1～2周剂量增加至每日2、4、6 mg。

1.4.4C组 接受门冬胰岛素注射液(Novo Nordisk A/S，注册证号S20140111)治疗，即于早、中、晚餐前10 min进行皮下注射。

1.5 观察指标

1.5.1临床疗效 结合实体瘤疗效评估标准评估疗效。(1)肿瘤完全消失，且1个月无复发以及无新生病灶为完全缓解(complete response，CR)；(2)肿瘤体积与治疗前相比，减少>50%，1个月无新生病灶为部分缓解(partial response，PR)；(3)肿瘤体积与治疗前相比，减少≤50%或增加<25%，1个月无新生病灶为疾病稳定(stable disease，SD)；(4)不符合以上标准为疾病进展(progressive disease，PD)。客观缓解率(overall response rate，ORR)为CR、PR占比总和。

1.5.2不良反应 记录不良反应发生情况，包括骨髓抑制、消化道反应、肝功能损伤等。

1.5.3预后 采用生存分析计算中位无进展生存期(medinan progress-free survial，mPFS)。

1.6 统计学方法采用SPSS 23.0统计软件分析数据，一般资料、不良反应、近期疗效的比较采用χ2检验；血糖数据不符合正态分布，以M(P25，P75)表示，采用Kruskal-WallisH检验进行比较。P<0.05为差异有统计学意义。生存分析采用Kaplan-Meier方法，并用log-rank检验方法比较组间差异，校正后的检验水准为0.05/3=0.016 7，即P<0.016 7为组间差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

2.1.1临床特征 3组临床特征对比，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 3组临床特征比较[n(%)]

2.1.2空腹血糖 A组患者首次化疗前空腹血糖为8.48(7.29，9.32)mmol·L-1，B组患者首次化疗前空腹血糖为8.44(6.86，9.21)mmol·L-1，C组患者首次化疗前空腹血糖为8.77(6.93，10.32)mmol·L-1，差异无统计学意义(Z=0.343，P=0.842)。

2.2 疗效3组ORR比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 3组治疗效果比较(n，%)

2.3 不良反应3组各不良反应发生率相比，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

2.4 mPFSA组mPFS为10.8个月，B组mPFS为8.6个月，C组mPFS为6个月，A组mPFS长于B组、C组，且B组mPFS长于C组(P<0.016 7)。

表3 3组不良反应发生情况比较[n(%)]

3 讨论

肺癌的死亡率与发病率均较高，在男性癌症的死亡率中位居首位，在女性癌症中仅低于乳腺癌，而NSCLC属于肺癌主要病理类型之一，约占肺癌的85%，其主要病理类型为肺腺癌与鳞癌[3]。近30年来，我国DM发病率明显升高，IDF发布最新全球DM地图中显示，我国DM患病人数约1.164亿，居全球第1位[4]。研究显示，DM可影响肺癌产生、转移和预后，分析其机制可能与高胰岛素和胰岛素抵抗、高血糖、氧化应激与慢性炎症、肿瘤细胞代谢异常以及微血管病变等有关[5]。因此，降糖药物在肺癌治疗中可能具有一定效果，但相关研究较少，需做进一步研究。

基于此，本研究采用不同降糖药物联合化疗治疗。结果显示，3组ORR、骨髓抑制率、消化道反应率、肝功能损伤率无明显差异，但A组mPFS长于B组和C组，且B组长于C组。由此可知，不同降糖药物联合化疗治疗在临床疗效、不良反应方面无显著差异，但采用二甲双胍治疗患者生存期长于格列美脲、门冬胰岛素。二甲双胍抗肿瘤作用机制为调节线粒体的氧化呼吸链活动，进而抑制ATP生成，减少对肿瘤细胞能量的供应，同时通过直接性或间接性途径将AMP活性蛋白激酶激活，进而诱导细胞发生周期性阻滞、自噬以及凋亡，从而起到延长生存期的效果[6]。格列美脲属于磺酰脲类药，能阻滞钾离子通道，减少钾离子外流，发挥损伤肿瘤细胞效果，进而加快肿瘤细胞的凋亡，同时能诱导活性氧的伸长，加剧肿瘤细胞凋亡。而体外研究显示，胰岛素受体于肿瘤细胞上呈高表达状况，且胰岛素受体激活后，可经丝裂原活化蛋白激酶通路，介导胰岛素促增殖功能，加快肿瘤细胞增殖[7]。

综上所述，二甲双胍、格列美脲、门冬胰岛素分别联合化疗治疗晚期NSCLC合并DM患者的临床效果相当，但最佳治疗药物为二甲双胍，其具有较长mPFS，其次为格列美脲，门冬胰岛素最短。