对侧异时性多原发性肺癌1例并文献复习

谷春玲，赵文鹏，黄敏，张乐，张蕾，金艳丽

(1.黄河三门峡医院 呼吸与危重症医学科，河南 三门峡 472000 ；2.三门峡市中心医院 重症医学科，河南 三门峡 472000)

多原发性肺癌(multiple primary lung cancer，MPLC)是指在患者单肺或双肺的不同位置同一时间或先后不同时间发生两个或两个以上不同起源的原发肺癌[1]。多原发性肺癌根据病灶出现的时间不同分为两大类：一类为同时性多原发性肺癌(synchronous multiple primary lung cancer，sMPLC)，另一类为异时性多原发性肺癌(metachronous multiple primary lung cancer，mMPLC)[2]。多原发性肺癌的病因及发病机制迄今尚不明确，其临床表现也无特异性，容易与肺部转移癌及复发癌相混淆。1924年Beyreuther[3]报道了第1例多原发性肺癌。MPLC的报道近年来有逐渐增多的趋势[4]，但对侧mMPLC临床上非常少见。本研究回顾性分析了黄河三门峡医院诊断的1例对侧mMPLC的临床资料，以期加深对MPLC的认识，尽可能早期诊断，提高患者生存率，以改善预后。

1 临床资料

1.1 一般资料患者，男，70岁，因“咳嗽、咳痰伴胸闷1个月”于2019年9月18日入住黄河三门峡医院。1个月前受凉后出现咳嗽、咳痰，痰为白色黏痰，不易咳出，伴胸闷、气喘，活动后加重，不伴胸痛、咯血、发热、盗汗等。既往2012年3月15日于黄河三门峡医院行胸部CT(图1)：右肺上叶前段一软组织密度肿块影，周围可见毛刺，纵隔未见肿大淋巴结，考虑肺癌可能性大。支气管镜检查：右上叶前端见不规则新生物将前端管口完全堵塞，镜身不能通过，尖端、后端管腔受压狭窄，黏膜充血、水肿，新生物质脆、触之易出血，于右上叶前端新生物处灌洗，止血治疗后活检、刷检。活检病理诊断：右上肺(图2A)高分化鳞癌。于2012年4月8日因右上肺鳞癌在黄河三门峡医院行右上肺癌根治术，术后病理：右上肺高分化鳞状细胞癌，支气管断端及另送支气管切缘切净，肺门、隆突下及另送右上纵隔淋巴结内未见肿瘤转移。术后行“吉西他滨+顺铂”方案辅助化疗4个周期，定期复查胸部CT提示：右肺上叶切除术后，支气管残端未见肿瘤复发征象。吸烟40余年，每日20支，已戒6 a余。入院查体：右肺呼吸音减弱，双肺可闻及湿性啰音，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，腹软，双下肢无水肿。辅助检查：血尿粪常规、血沉、血生化、凝血功能、血气分析无异常，血肿瘤标志物CEA、NSE、CAl25、CAl53、CA199均在正常范围。

A为肺窗右肺上叶前段一软组织影，边界不清，周围可见毛刺；B为纵隔窗右肺上叶前段肿块影，密度不均匀，纵隔未见肿大淋巴结。

1.2 检查结果2019年9月18日胸部CT(图3)提示：左肺上叶支气管堵塞并见左肺门软组织密度结节伴左肺上叶肺不张，纵隔未见肿大淋巴结，考虑中心性肺癌可能性大，建议进行支气管镜检查。PETCT提示：全身骨显像未见骨转移，左肺上叶占位，考虑中央型肺癌可能性大，左肺上叶不张，支气管黏液栓形成，左肺下叶炎症，右肺上叶切除术后，支气管残端未见肿瘤复发征象，冠状动脉粥样硬化，右肾囊肿，右侧上颌窦炎。2019年 9月20日支气管镜检查提示：右上叶肺癌切除术后；左上叶新生物形成，黏膜明显浸润，右肺中叶支气管明显外压狭窄，于左上叶管口新生物处活检、灌洗，刷检送病理学、抗酸杆菌涂片检查。活检病理诊断(图2B)：左肺上叶小细胞癌。

A为鳞状细胞癌(HE，×400)；B为小细胞肺癌(HE，×100)。

A为肺窗左肺上叶实变影；B为纵隔窗左肺上叶软组织影伴肺不张，密度不均匀，纵隔未见肿大淋巴结。

1.3 治疗与转归给予依托泊苷+顺铂化疗。化疗6个周期后，给予左肺病灶及纵隔淋巴引流区域强调放疗40 Gy/20 f，给予脑部40 Gy/20 f预防照射，给予左肺病灶及纵隔淋巴引流区域局部加量放疗20 Gy/10 f。期间复查PETCT提示：左肺上叶中心性肺癌，较前片瘤灶明显缩小，左肺上叶复张，右肺上叶切除术后，支气管残端未见肿瘤复发征象。

2 讨论

多原发癌(multiple primary cancers，MPC)是指患者机体在同一时间内或者在先后不同时间段发生两种或两种及以上的起源不同的原发性恶性肿瘤[5]。1932年MPLC的概念首次被提出[6]。MPLC根据病灶发生的时间关系，通常分为sMPLC和mMPLC[2]。sMPLC与mMPLC的时间节点的区分为6个月，也就是说，患者体内出现两个或多个癌肿病灶的间隔时间在6个月内的为sMPLC，而间隔时间大于6个月的为mMPLC。本例患者病灶出现时间间隔7 a余，病理证实为两种独立的肺癌，故本例患者mMPLC诊断成立。

文献报道的MPC好发于消化系统、乳腺、甲状腺，对于肺部MPC报道较少。目前MPLC发病率尚不明确，有文献报道，近年来MPLC的发病率有升高趋势，国外报道为1.6%～10.7%，国内为0.35%～2.40%[4]，但实际发病率可能更高。MPLC的具体发病机制目前还不清楚，可能与环境和遗传致癌因素有关，也可能是这两种因素共同作用的结果[7]。鉴于其相关病理机制的复杂性，目前尚无一致的看法。但多数国内外研究者对“区域性癌化”假说这一提法表示认可[8]。有文献报道，广泛支气管上皮异型增生者MPLC发生概率增高[9]。本例患者家族中无恶性肿瘤病史，有长期大量吸烟史者，发病可能与吸烟有关。

1975年Martini和Melamed提出了最早的MPLC的诊断标准[1]，美国胸科协会于2003年更新了MPLC诊断标准，分别于2007年和2013年对MPLC做了相应的补充[10]。其中sMPLC根据组织学类型分为两种：一种为组织学类型不同，且分子遗传学特征也不同的原位癌，另一种为组织学类型相同，但癌肿分别发生在不同的肺叶上，且无N2、N3及全身转移。而mMPLC也根据组织学类型分为两种：一种组织学类型不同，同时分子遗传学特征不同的原位癌，另一种为组织学类型相同，且瘤间期≥4 a，并无全身转移情况。并提出根据分子遗传学特征及肺腺癌组织学亚型进行鉴别。目前的诊断标准较之前有了很大的提高：将分子生物学方法应用于MPLC中，越来越多的研究者开始认同此诊断标准并在临床上应用。本例患者组织学类型不同、癌肿部位不同，第一原发癌为右上肺鳞癌，第二原发癌为左上肺小细胞癌，第一原发癌术后复查无全身转移，据此诊断标准，mMPLC诊断成立。本例患者组织类型不同，明确诊断MPLC相对容易，对于组织学类型相同的MPLC，特别是sMPLC，明确诊断相对困难，需临床医生借助分子生物学方法仔细鉴别。

在临床诊断方法上，MPLC与单发性肺癌几乎相同，无特别之处。其中支气管镜检查对MPLC的诊断意义重大，也是目前术前确诊MPLC最常用的临床诊断方法。MPLC易于转移癌、复发癌相混淆，侯仕振等[11]认为mMPLC的2 a生存率为52%，复发癌及转移癌的2 a生存率分别是9%和23%。转移癌和复发癌属于晚期病变，预后差，因此正确鉴别MPLC与转移癌、复发癌是十分重要的。本例患者右上肺首发癌术前支气管镜组织活检诊断与术后病理诊断一致，第二原发癌位于左上肺，首发癌术后7 a余后出现，病理证实为原发癌，排除第一原发癌复发、转移。

肺癌的治疗方法很多，手术、化学治疗、放射治疗以及目前的精准治疗：靶向治疗和免疫治疗。但无针对MPLC的治疗指南，作为多发的各不相关的原发性肺癌，首选的治疗方法与单发性肺癌相同，就是外科手术治疗[12]。但对于MPLC的术式、时间及术后辅助治疗等方面无明确的指南。综合研究报道可以得出，依据肿瘤的类型、部位、临床分期以及肺功能情况，应给予根治性手术治疗，如无手术机会，可选择放化疗[13]。本例患者首发癌为鳞癌，分期为T2N0M0，给予右上肺癌根治术，术后辅助化学治疗4个周期；第二原发癌为小细胞肺癌，给予化学治疗6个周期，放射治疗加脑部预防放射治疗。目前随访、复查，无不适症状，病灶无复发、转移。术后长期随访、定时复查对提高患者生存率尤其重要。

总而言之，MPLC临床相对少见，易误诊或漏诊，所以为提高MPLC的早期诊断，在临床工作中，医生不仅要提高对肺癌的诊断，也要高度警惕肺癌复发的诊断，同时还要关注再发其他类型原发肺癌的鉴别诊断。希望经过积极有效的检测手段让第二原发癌得到早期诊断，早治疗，进而提高MPLC患者的生存率，改善预后。