卵巢透明细胞癌临床特征及预后分析

李喆，纪妹，何南南，赵曌，原瑞霞，李悦，许鹏琳

(郑州大学第一附属医院 a.妇科;b.临床大数据中心，河南 郑州 450052)

卵巢透明细胞癌(ovarian clear cell carcinoma，OCCC)是卵巢上皮性恶性肿瘤中的一个独特的组织学亚型，是继卵巢高级别浆液性腺癌后第二大常见的卵巢上皮恶性肿瘤，占卵巢上皮性恶性肿瘤的10%以上[1-2]。OCCC的发病率具有明显的人种及地域差异，亚裔人群发病率为11.1%，远高于白人(4.8%)及黑人(3.1%)[3]。多年来研究发现OCCC早期病例多见，常表现为巨大盆腔肿块。目前认为子宫内膜异位症与OCCC的发生显著相关，卵巢内异症患者患OCCC的风险显著升高[4]。OCCC最显著的特征是对传统化疗药物不敏感，对铂类联合紫杉醇化疗耐药发生率高，复发率高于同期卵巢上皮性癌，晚期预后极差。本研究回顾性分析郑州大学第一附属医院2007年 2月至2015年2月收治的82例OCCC患者的病历资料，探讨其临床特征及预后。

1 资料与方法

1.1 研究对象回顾性分析2007年2月至2015年2月在郑州大学第一附属医院妇科就诊并接受手术治疗的OCCC患者的临床及病理资料，病理诊断由郑州大学第一附属医院两位高年资病理科医生阅片后确定。本研究纳入术后病理诊断为OCCC、术后定期随诊及随访信息齐全的患者，排除合并其他卵巢上皮性肿瘤成分、临床病理信息不全的患者。

1.2 治疗情况手术方式包括开腹手术、腹腔镜手术及达芬奇机器人手术。原则上对早期OCCC患者采用卵巢癌全面分期手术，对晚期OCCC患者采用卵巢癌肿瘤细胞减灭术。术后化疗采用以铂类为主的联合方案化疗，每3周为1个周期。

1.3 随访从手术病理确诊日期开始随访，通过电话或门诊随访。82例患者均获随访，随访日期截止到2020年2月，统计其无进展生存(progression-free survival，PFS)率及总生存(overall survival，OS)率。

1.4 判定标准细针穿刺或再次手术获得组织病理学证据或影像学出现新进展被认为是肿瘤复发。患者死于其他疾病或末次随访时仍存活被认为是数据截尾。PFS定义为患者从接受初次手术治疗到出现肿瘤进展、复发的时间。OS定义为患者从接受初次手术到死亡或末次随访的时间。

2 结果

2.1 一般资料患者年龄30～72岁，平均(50.59±8.74)岁，肿瘤最大径2～22 cm，平均(9.54±3.80)cm，其他资料见表1。

2.2 手术及化疗82例患者均接受手术治疗，其中65例患者接受卵巢癌全面分期手术或肿瘤细胞减灭术，17例患者因期别晚、盆腹腔粘连严重、患者及家属意愿等原因接受不全面分期手术；62例患者手术后残余肿瘤病灶直径<1 cm，20例患者未满意减瘤；68例患者接受淋巴结切除，淋巴结阴性患者61例，阳性患者7例；77例患者术后接受以铂类为基础的联合化疗，11例发生铂类耐药，5例未化疗的患者中，2例ⅠA期患者在被充分告知复发风险后选择定期观察，另3例患者因本人或家属意愿拒绝化疗。见表2。

2.3 生存分析82例患者中49例患者无复发或转移，14例复发转移但仍存活，19例已死于多发转移所致的器官功能衰竭。单因素分析提示临床分期Ⅲ～Ⅳ期、手术残余病灶直径≥1 cm及发生铂类耐药是患者PFS率与OS率降低的危险因素，合并子宫内膜异位症可提高患者的OS率(P<0.05)，年龄与PFS率、OS率无关(P>0.05)。见表3、4。多因素分析提示FIGO分期Ⅲ～Ⅳ期及发生铂类耐药为OCCC患者预后的独立影响因素(P<0.05)。见表5、6。5 a PFS率为59.8%，5 a OS率为76.8%。Ⅰ期和Ⅱ期患者5 a PFS率、OS率分别为76.5%、93.0%，Ⅲ期和Ⅳ期患者5 a PFS率、OS率分别为32.3%、44.9%。见图1、2。关于铂类耐药的PFS率及OS率生存曲线见图3、4。

表1 82例OCCC患者的临床特征(n，%)

表2 82例OCCC患者手术及化疗情况(n，%)

表3 82例OCCC患者5 a PFS单因素分析[n(%)]

表4 82例OCCC患者5 a OS单因素分析[n(%)]

表5 82例OCCC患者5 a PFS的多因素分析

表6 82例OCCC患者5 a OS的多因素分析

图1 不同期别PFS的Kaplan-Meier生存曲线

图2 不同期别OS的Kaplan-Meier生存曲线

图3 铂类耐药PFS的Kaplan-Meier生存曲线

图4 铂类耐药OS的Kaplan-Meier生存曲线

3 讨论

1973年WHO将透明细胞癌确认为卵巢上皮癌的一个病理亚型。OCCC患者较其他卵巢上皮性肿瘤患者更易出现血栓，2%～10%的患者出现血钙升高，且有研究报道这种情况与Lynch综合征有关[5]。70%卵巢上皮细胞肿瘤确诊时已属于晚期，而透明细胞癌由于其组织类型的特殊性，临床早期占比较高。本研究中OCCC早期患者占62.2%，Ⅰ期患者56.1%，与马绍康等[6]报道结果相近。目前，OCCC的治疗策略与其他组织学类型的上皮性卵巢癌相同。对于早期OCCC，应行综合分期手术，包括双侧输卵管及双侧卵巢切除、子宫切除、盆腔淋巴结及腹主动脉旁淋巴结切除、大网膜切除以及腹膜活检。对于晚期OCCC，应行最大程度的肿瘤细胞减灭术，使残余肿瘤最大径小于1 cm，手术的目标是达到无肉眼肿瘤残留(R0)。佟晓晶等[7]研究认为OCCC患者的预后与FIGO分期及残余瘤大小有关。Tang等[8]研究认为OCCC患者的预后与FIGO分期及铂类耐药有关，与本研究结果一致。

本研究认为FIGO分期Ⅲ～Ⅳ期是OCCC患者预后的独立危险因素。OCCC患者的5 a PFS率及5 a OS率如下：Ⅰ期为78.3%和95.7%，Ⅱ期为60.0%和80.0%，Ⅲ期为38.5%和57.7%，Ⅳ期均为0。Takano等[9]报道Ⅰ期为84.0%和88.0%，Ⅱ期为57.0%和70.0%，Ⅲ期为25.0%和33.0%，Ⅳ期均为0。由此可见，晚期患者的生存率明显低于早期患者，因此早发现早治疗尤为重要，推荐围绝经期妇女定期体检。对于Ⅰ期患者，一般认为手术前破裂(卵巢表面受累、腹水/腹腔冲洗液阳性)的ⅠC期卵巢上皮癌预后较差，然而手术过程中破裂是否会恶化仍然存在争议。对于卵巢上皮癌，有研究表明术中破裂对生存率有明显的负面影响[10]，但当限定为OCCC亚型时，大多数研究得出的结论是ⅠA期和手术过程中破裂的ⅠC期患者生存率相似[11-12]。

发生铂类耐药是OCCC患者预后的独立危险因素。OCCC易对一线经典铂类化疗药物产生耐药，由于没有更好的替代方案，大多数患者仍然接受铂类化疗。透明细胞癌组织学亚型被认为是高危因素，因此部分ⅠA期患者仍然接受辅助化疗。本研究中ⅠA期患者9例，2例患者术后未接受辅助治疗，7例术后接受4～8周期不等的以铂类为基础的化疗，目前9例患者均生存良好且未出现复发转移。本研究铂耐药发生率为13.4%，低于Tang等[8]报道的23.6%，可能与本研究早期病例较多及样本量小有关。11例产生铂类耐药的患者中，9例为晚期患者，早期患者化疗耐药与晚期患者化疗耐药的发生率分别为3.9%(2/51)、29.0%(9/31)，晚期患者铂耐药的发生率远高于早期患者，很大程度上反映了早期患者预后较好的原因。近年来，对于OCCC治疗除了探索化疗方案外，也有更多研究转向生物靶向治疗。

目前，关于手术的彻底性对OCCC患者生存率影响的报道不尽相同。Takano等[9]研究表明Ⅲ～Ⅳ期OCCC患者术后无残余病灶者、残余病灶直径小于1 cm者及残余病灶直径大于1 cm者的中位PFS分别为39、7、5个月，残余肿瘤直径小于1 cm者与直径大于1 cm者生存率差异无统计学意义，而无残留病灶者与上述两者相比，差异有统计学意义。Sugiyama等[13]研究认为残瘤大小对生存率影响差异无统计学意义。本研究82例患者中，62例患者手术残余病灶直径<1 cm，20例患者手术残余病灶直径≥1 cm，5 a OS率分别为90.3%、35.0%，单因素分析显示手术残余病灶直径≥1 cm是患者PFS率与OS率降低的危险因素，而多因素分析发现，手术残余病灶直径不是影响OCCC患者生存的独立危险因素。

子宫内膜异位症具有浸润性生长和易复发等临床特征，且部分子宫内膜异位症会发生恶变，目前子宫内膜异位症与OCCC的关系日益受到重视。部分文献报道子宫内膜异位症不是OCCC预后的独立影响因素[14-15]，也有文献报道子宫内膜异位症可独立预测更好的生存结局[16]或更差的生存结局[17]。OCCC合并卵巢子宫内膜异位症恶变的诊断标准应参照Sampson[18]和Scott[19]提出的诊断标准：(1)在同一卵巢中，癌组织和异位内膜并存；(2)上述两者具有类似的组织学特点；(3)排除其他转移性恶性肿瘤；(4)显微镜下可见异位内膜向恶性组织转移的过渡形态组织。大量研究在比较子宫内膜异位症与OCCC预后联系时，没有明确区分合并子宫内膜异位症的OCCC和子宫内膜异位症引起的OCCC，因此对于这些研究的结果，应当谨慎对待。本研究中，合并子宫内膜异位症的OCCC患者有27例，单因素分析显示子宫内膜异位症对OCCC患者PFS率的影响无统计学意义，而对OS率的影响有统计学意义，多因素分析未将合并子宫内膜异位症确认为OCCC预后的独立影响因素。

对于OCCC患者，能够在术前或术后找到提供预后参考的指标是必要的，CA125及CA199的检测在临床工作中应用较广，然而两者的表达水平对其预后价值尚不清楚。OCCC患者的CA125水平低于其他组织学类型的卵巢上皮性肿瘤，但不能反应OCCC患者的预后[20-21]。Zhu等[22]研究认为在术后CA125降低的患者中，有一半以上CA125可恢复至正常水平，其生存率与术前术后一直保持正常CA125水平的OCCC患者相当。因此，无论血清CA125的基线水平高低，术后正常的CA125水平预示着良好的生存结局。与CA125不同的是，CA199通常被用于胃肠道肿瘤及卵巢黏液性肿瘤的检测，由于CA199对卵巢癌诊断的敏感性和特异性较低，在卵巢癌中是一种不常见的生物标记物。有研究表明，高达54%的OCCC患者血清CA199水平升高，术后CA125水平联合CA199水平检测可更好地预测OCCC患者的预后，对于术后CA125依然较高的患者，术后CA199水平可作为预测OCCC患者预后的互补项[22]。

总的来说，OCCC通常出现在早期，早期OCCC患者预后较好，晚期OCCC患者铂类耐药发生率较高，易出现远处转移和复发，预后较差。本研究认为FIGO分期Ⅲ～Ⅳ期和发生铂类耐药为OCCC患者预后的独立危险因素，具有一定的临床价值，但受到回顾性、样本量小和随访时间的限制，未来需要更多研究探讨OCCC的细胞生物学特点及分子机制，研制新颖的靶向药物改善晚期OCCC患者的预后。