吉非替尼分子靶向治疗晚期肺腺癌的临床观察

刘卓环 罗美华 邹爱梅 黄江远

肺癌是临床高发的恶性肿瘤,发病率和死亡率均位居所有恶性肿瘤的首位,其中约30%～40%为肺腺癌。本病起病隐匿,早期多无明显症状,部分患者确诊时已处于晚期,治疗困难,预后较差。联合铂类的一线标准化疗方案是本病首选治疗方法,培美曲塞为多目标抗叶酸制剂,在本病的一、二线治疗及维持治疗中获得了一定的临床疗效,且毒副反应较轻［1］。但化疗容易发生耐药,一旦化疗失败需要寻找新的治疗途径。分子靶向治疗为治疗肿瘤提供了新的思路,吉非替尼是代表性的靶向治疗药物,属于表面生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI),能够阻断肿瘤细胞增殖信号传导,抑制肿瘤血管新生,促进肿瘤细胞凋亡,达到抗肿瘤作用［2］。本研究进一步分析吉非替尼分子靶向治疗晚期肺腺癌的临床疗效,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016 年1 月～2018 年1 月在本院治疗的30例晚期肺腺癌患者,其中男19例,女11例；年龄42～86 岁,平均年龄(64.1±15.8)岁；肿瘤病灶直径2～5.5 cm,平均肿瘤病灶直径(3.6±1.8)cm；所有患者均经病理学及细胞学检查确诊为晚期肺腺癌,EFGR基因检测提示突变,病理TNM 分期Ⅲ～Ⅳ期,CT 检查显示肺部有可评估病灶,美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分0～2 分,预计生存时间>3 个月,既往未接受过化疗、分子靶向及免疫治疗。排除血常规及血生化异常者、小细胞肺癌或者继发性肺癌；本研究经本院伦理委员会批准,所有患者均知情同意,自愿加入研究。

1.2 方法 所有患者均采用吉非替尼［AstraZeneca UK Limited(英国),批准文号J20140142］治疗,第8～21 天口服,250 mg/d,共服用4 个疗程；疾病控制者继续服用250 mg/d,直至疾病进展或出现不可耐受的毒副反应才停药［3］。

1.3 观察指标及判定标准 观察患者近期临床疗效、毒副反应、生存期、肿瘤标志物CEA 变化。毒副反应包括皮疹、贫血、血小板减少、中性粒细胞减少、恶心呕吐、转氨酶升高、口腔溃疡、腹泻。生存期包括中位无进展生存期和总生存期。治疗前后采集患者空腹外周静脉血2 ml,用化学发光法测定肿瘤标志物CEA,统计CEA 降低率及无变化率。疗效判定标准：根据WHO 实体瘤治疗效果标准判定疗效。分为CR、PR、SD 和PD。CR：肿瘤病灶完全消失,维持>1 个月；PR：肿瘤最长直径缩小>30%,维持>1 个月；SD：肿瘤最长直径缩小20%～30%,维持>1 个月；PD：肿瘤最长直径增大>20%,或出现新的病灶［4］。ORR=(CR+PR)/总例数×100%,DCR=(CR+PR+SD)/总例数×100%。

2 结果

2.1 近期临床疗效 30 例患者中,CR3 例、PR13 例、SD8 例、PD6 例,治疗ORR 为53.33%,DCR 为80.00%。见表1。

表1 30 例患者近期临床疗效 ［n,n(%)］

2.2 毒副反应 发生皮疹18 例(60.00%)、腹泻6 例(20.00%),口腔溃疡4 例(13.33%)、转氨酶升高2 例(6.67%),无贫血、血小板减少、中性粒细胞减少、恶心呕吐发生。以上毒副反应均为Ⅰ～Ⅱ度,对症处理后可缓解。

2.3 生存期及肿瘤标志物CEA 变化 中位无进展生存期为(9.2±1.3)个月,总生存期为(21.4±3.2)个月；CEA 降低14 例(46.67%),无变化16 例(53.33%)。

3 讨论

早期肺腺癌起病隐匿,不易发现,大多数患者均发展至中晚期才确诊。晚期肺腺癌已发生肺内及远处转移,无法进行手术根治,姑息性化疗是主要的治疗手段。以铂类为基础的两药联合标准化疗方案是主要的一线治疗方案,但化疗药物对肿瘤细胞的选择性较差,对机体正常功能的损伤明显,治疗效果不理想,且部分患者因化疗毒副反应反而降低了生存质量、缩短了生存时间［5］。临床回顾性实验显示,化疗的客观缓解随着化疗次数的增加而降低,一线客观缓解率为20.9%,二线客观缓解率为16.3%,三线客观缓解率为2.3%,四线客观缓解率为0［6］。因此,临床亟需一种有效的治疗方法。

近年来,分子靶向治疗在肿瘤治疗领域发展迅速。临床研究表明,EGFR 在大多数肺腺癌中过度表达,能够影响肿瘤的增殖及凋亡,调控肿瘤细胞周期。而阻断络氨酸酶活化,可抑制EGFR 激活,从而抑制细胞分裂周期进程、加速细胞凋亡、减少新生血管生成、抑制肿瘤细胞浸润和转移,并提高化疗药物在肿瘤内浓度,增强化疗效果［7］。同时,行阻断EGFR 的分子靶向治疗对免疫系统功能干扰小,具有较强的选择性和针对性,适于长时间治疗,有效降低了毒副反应发生率。

吉非替尼属于口服分子靶向治疗药物,可选择性阻断EGFR-TK 的活性,阻止EGFR 同源和异源二聚体的形成,抑制肿瘤的分化、增殖,并抗肿瘤血管新生,控制肿瘤发展。临床研究显示,吉非替尼的疗效与EGFR 基因突变密切相关,对一线化疗失败的患者也有良好疗效［8］。2002 年一项大规模、多中心、双盲Ⅱ期临床试验显示,至少接受过一次含铂类化疗方案的ⅢB或Ⅳ期非小细胞肺腺癌(NSCLC)患者,口服吉非替尼250 mg/d 的客观缓解率为18.4%和11.8%,治疗有效率为40.3%和43.0%,且全身毒副反应较小,少见血液及骨髓系统毒副反应,最常见的是皮疹和腹泻［9］。证实吉非替尼是一种安全、有效的治疗药物。

临床研究显示,CEA 水平与肿瘤进展密切相关,CEA 水平的高低可预测肿瘤严重程度及患者生存期［10］。本研究中,吉非替尼治疗后,晚期肺腺癌的疾病控制率明显提高,毒副反应较轻微,对症处理后均可缓解,显示出了较好的疗效及安全性。同时,增强了对CEA 的抑制效果,在一定程度上延长了生存时间,有助于改善预后。但晚期肺腺癌的总体死亡率仍较高,尚缺乏根治性手段,需要临床不断研发新型治疗药物,以提高临床疗效。

综上所述,吉非替尼对晚期肺腺癌的疗效确切,毒副反应总体较轻,机体耐受性良好,并可延长生存期,值得在临床推广使用。