文拉法辛治疗广泛性焦虑症疗效与安全性的系统评价Δ

李晓红，万 杰，宋碧辉，孔文强

(自贡市第一人民医院药剂科，四川 自贡 643000)

广泛性焦虑症(generalized anxiety disorder，GAD)表现为长期持续的、过度的或难以控制的焦虑，同时伴有头痛、胃肠道疾病等躯体症状，但该病发病机制并不明确[1]。患者不仅自残或自杀风险增加，而且会增加慢性疼痛综合征、哮喘和炎症性肠病等的发病风险[2-3]。GAD终身患病率约为4.3%～5.9%，其平均每年的医疗费用超过了其他焦虑疾病，给患者、家属及社会带来了沉重的经济负担[4-5]。而且，人们缺乏对GAD的认识和治疗意识，有文献报道，仅有20～30%的患者得到了充分的治疗[5]。因此，GAD的治疗显得十分重要。文拉法辛属于选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor，SNRI)类抗抑郁药，被我国、美国及加拿大等国家批准用于GAD的一线治疗，该药对5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)和去甲肾上腺素(norepinephrine，NE)再摄取的双重抑制是其抗焦虑和抗抑郁的主要药理机制[1]。目前，较多的研究探讨了文拉法辛治疗GAD的疗效与安全性，但结论不尽相同，且未见关于这方面的系统评价。因此，有必要对文拉法辛的疗效和安全性进行系统、准确的评价。本研究采用荟萃分析(Meta分析)方法，系统评价了文拉法辛治疗GAD的疗效和安全性，以期为临床用药提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型：国内外公开发表的文拉法辛治疗GAD的随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)，文种限中英文。

1.1.2 研究对象：患者年龄≥18岁，性别不限；GAD的诊断符合《中国精神障碍分类与诊断标准第3版(CCMD-3)》《国际疾病与相关健康问题统计分类第10版(ICD-10)》和《美国精神障碍诊断-5统计手册(DSM-IV)》等标准；排除合并其他精神障碍、药物滥用与依赖以及心脑血管疾病的患者。

1.1.3 干预措施：研究组使用文拉法辛或文拉法辛缓释剂单药治疗；对照组使用其他药物单药治疗。

1.1.4 结局指标：(1)疗效指标。①有效率，以汉密尔顿焦虑量表(hamilton anxiety scale，HAMA)评分减分率≥50%为标准；②治疗结束HAMA总分与HAMA总分基线的差值。(2)安全性指标：常见不良反应。

1.1.5 排除标准：重复发表的文献；动物实验、药动学及药效学试验以及回顾性研究等非RCT；无法获取原文及未提供有效数据的文献；研究设计不严谨的文献。

1.2 文献检索策略

计算机检索PubMed、EMBase、the Cochrane Library、中国生物医学文献数据库(CBM)、万方数据库(WanFang)、中国知网(CNKI)和维普数据库(VIP)等数据库，检索时限均为建库至2019年10月。中文检索词包括“文拉法辛”“文拉法辛缓释剂”“万拉法新”“博乐欣”“凡拉克辛”“怡诺思”“焦虑症”和“广泛性焦虑症”等；英文检索词包括“venlafaxine”“venlafaxine-XR”“effexor”“effexor XR”“GAD”“generalized anxiety disorder”和“Randomised Controlled Trial”。以Pubmed为例，检索式为“#1：generalized anxiety disorder，#2：GAD，#3：#1 OR #2，#4：venlafaxine，#5：venlafaxine-XR，#6：effexor，#7：effexor XR，#8 OR #4～#7，#9：Randomised Controlled Trial，#10：#3 AND #8 AND #10”。同时，追溯纳入文献的参考文献。

1.3 文献筛选与资料提取

对纳入文献进行去重后，由2名研究员独立阅读文献题目、摘要及全文，根据纳入标准和排除标准，筛选文献并提取资料。根据已制定的数据提取表，2名研究员独立进行数据提取，并交叉核对；如遇分歧，由第3名研究者裁定。提取的信息包括第一作者、发表年份、研究地区、病例数、诊断标准、结局指标、年龄和HAMA基线总分等。

1.4 文献质量评价

采用Cochrane系统评价员手册5.1.0推荐的工具评价纳入文献的偏倚风险，以“低风险”“未知风险”和“高风险”分别评价以下6个方面：(1)随机序列生成；(2)分配隐藏序列；(3)对受试者、工作人员和结局评估者实施盲法；(4)不完整结果数据；(5)选择性报告；(6)其他[6]。

1.5 统计学方法

采用Cochrane协作网提供的RevMan5.2软件进行统计分析，连续性变量结果采用均数差(MD)及95%CI表示，二分类变量结果采用比值比(OR)或相对危险度(RR)及95%CI表示；各纳入研究结果间的异质性检验采用χ2检验。当各研究间无统计学异质性(P>0.05，I2<50%)时，采用固定效应模型进行Meta分析。当各研究间存在统计学异质性(P<0.05，I2>50%)时，通过敏感性和亚组分析寻找异质性来源。敏感性分析通过一一剔除研究，观察异质性变化。亚组分析包括：中文文献和英文文献；对照组使用安慰剂或阳性药物。如果仍不能发现异质性来源，则采用随机效应模型进行分析。检验水准：α=0.05。

1.6 发表偏倚和敏感性分析

基于疗效指标作出倒漏斗图以直观判断纳入文献是否存在发表偏倚；同时，对疗效指标进行敏感性分析，确定研究结果是否稳定。

2 结果

2.1 文献检索结果和纳入文献的基本特征

初检获得81 627篇文献，其中，英文文献69 083篇，中文文献2 807篇；通过去重、阅读题目和摘要，初步纳入101篇文献；通过阅读全文，最终纳入16篇文献[7-22]进行定量分析，包含3 662例GAD患者。16项RCT中，10项研究[7，10-12，17-22]来自国外，其余6项研究[8，9，13-16]来自我国；9项研究[7，10-11，17-22]为多中心研究；9项研究[7，10-11，17-22]比较了文拉法辛与安慰剂治疗GAD的疗效与安全性；12项研究[7-18]比较了文拉法辛与阳性药物治疗GAD的疗效与安全性，阳性药物包括丁螺环酮、劳拉西泮、地西泮、艾司西酞普兰、帕罗西汀、氯米帕明、阿米替林和普瑞巴林。纳入文献的基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征

2.2 纳入文献的质量评价

16项RCT中，6项研究[7，10-11，17，19，21]仅提及随机分组，未报告具体随机方法，其余研究均报告了具体的随机方法，包括电脑随机法、随机数字表法和密封抽签法，随机方法均正确；6项研究[8-9，13-16]未报告是否采用盲法，1项研究[12]未采用盲法，其余研究均为双盲；6项研究[7，10-11，17，20-21]不完整结果数据为“高风险”，9项研究[8-9，12-16，19，22]没有足够信息判断，因此为“未知风险”；16项研究的分配隐藏均不清楚，可能会有选择性偏倚和实施偏倚风险。纳入文献的质量评价见表2。

表2 纳入文献的质量评价

2.3 Meta分析结果

2.3.1 有效率：共12篇文献[7，10-18，20-21]报告了治疗有效率，其中研究组1 165例患者，有效率为56.2%；对照组1 481例患者，有效率为51.5%。异质性检验发现各研究间有较大异质性(I2=57%)，故采用随机效应模型合并分析。Meta分析结果显示，与安慰剂比较，研究组患者的有效率明显更高，差异有统计学意义(RR=1.26，95%CI=1.07～1.49，P=0.006)，由于存在明显异质性，通过敏感性分析发现，剔除文献[21]后I2降至10%，重新分析的结果较前无明显改变(RR=1.20，95%CI=1.07～1.34，P=0.001)；与阳性药物比较，研究组患者的有效率与之相当，差异无统计学意义(RR=0.97，95%CI=0.90～1.05，P=0.5)，见图1。

图1 两组患者有效率比较的Meta分析森林图

2.3.2 HAMA总分变化：9篇文献[7-9，13-18]报告了治疗末期HAMA总分与基线的差值，异质性检验发现，各研究间无统计学异质性，故采用固定效应模型合并分析。Meta分析结果显示，与安慰剂比较，研究组患者HAMA总分的差值明显低于对照组，差异有统计学意义(MD=-1.44，95%CI=-2.52～-0.36，P=0.009)；与阳性药物比较，研究组患者HAMA总分的差值与之相当，差异无统计学意义(MD=0.06，95%CI=-0.46～0.58，P=0.81)，见图2。

图2 两组患者治疗前后HAMA总分差值比较的Meta分析森林图

2.3.3 常见不良反应：综合所纳入的文献，患者的常见不良反应包括失眠[8，11-15，17-18，20]、口干[7-19，21-22]、便秘[8，12，19，21-22]、恶心[7-22]、呕吐[8，12-15，17，20]、头痛[8，10-15，17-18，20]和头晕[7-10，12-20，22]，发生率约为8.3%～29.7%，其中恶心的发生率最高。与安慰剂比较，研究组患者失眠、口干、便秘、恶心和头晕的发生率均明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，而头痛的发生率与对照组相当，差异无统计学意义(P=0.58)；与阳性药物比较，研究组患者失眠、口干、便秘、呕吐和头痛的发生率与对照组相当，差异无统计学意义(P>0.05)，研究组患者恶心的发生率显著高于对照组、头晕的发生率显著低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.001)，见表3。

表3 两组患者常见不良反应发生率比较的Meta分析结果

2.4 发表偏倚与敏感性分析

基于有效率指标绘制倒漏斗图，各项研究基本分布于对称轴两侧，表明发表偏倚较小，见图3。对2个疗效指标进行敏感性分析，分别将随机效应模型/固定效应模型改为固定效应模型/随机效应模型、剔除文献质量高的研究和文献质量低的研究后，得出的有效率结果、HAMA总分变化结果与之前无明显改变，分析结果较为可靠。

图3 有效率的倒漏斗图

3 讨论

基于3项研究结果[7，19，22]，文拉法辛于2001被国外批准用于治疗GAD。但上述3项研究均以白人为主要研究人群，没有研究我国人群。本研究通过检索中英文数据库，纳入了16篇文献，包括6篇中文研究。Meta分析结果显示，文拉法辛治疗GAD的效果明显优于安慰剂，与Li等[23]的结果一致。然而，在分析有效率指标时，与安慰剂的比较中出现了较大的异质性(I2=57%)。通过敏感性分析发现，Nimatoudis等[21]的研究可以解释大部分异质性来源，该研究纳入的样本量小导致与其他研究相比出现了较大的效应值、较宽的可信区间，因而精确性较低。文拉法辛与阳性药物比较，2个疗效指标均无明显差异，表明文拉法辛与阳性药物疗效相当。最近一项网状Meta分析结果也发现，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI)类药物与SNRI类药物治疗GAD的疗效相当[24]。同时，本研究中纳入的6篇中文研究均是与阳性药物比较，由此可推断文拉法辛在我国人群中可以展现较好的疗效。此外，临床实践中，“单纯”GAD仅占很小一部分，据报道，约62.4%的GAD患者合并重度抑郁症，约39.5%的患者出现心境障碍[25]。因此，文拉法辛不仅有益于改善焦虑症状，还能改善抑郁症状。安全性方面，文拉法辛的不良反应主要集中于失眠、口干、便秘、恶心、呕吐、头痛和头晕，其中恶心最常见，发生率>20%，与度洛西汀不良反应/事件发生情况一致[26]。恶心和呕吐是所有抗抑郁药最常见的不良反应，也是早期导致患者退出治疗的主要原因。不同种类的抗抑郁药可导致不同程度的恶心和呕吐。据报道，三环类药物是引起恶心最少的抗抑郁药；与SSRI类药物比较，度洛西汀和文拉法辛致恶心和呕吐的发生率较高[27]。除头痛发生率与安慰剂相当外，文拉法辛致失眠、口干、便秘、恶心和头晕的发生率明显较高；与阳性药物相比，文拉法辛致恶心的发生率明显较高，但其致头晕的发生率较低，其余不良反应事件发生率与阳性药物相当。文拉法辛常见的不良反应多为轻度至中度，随着治疗的进行逐渐减轻，并不影响治疗的进行，对于失眠严重的患者可以给予少量唑吡坦。另外，性功能障碍和体重增加是服用抗抑郁药后值得关注的不良反应，但可能本研究中所纳入文献的研究时间较短，仅Kim等[12]报告了4例患者出现性功能障碍，钱敏才等[15]和万志强等[16]共报告了2例患者体重增加。综合疗效与安全性指标来看，文拉法辛用于GAD的疗效要明显优于安慰剂，与阳性药物相当，虽然不良反应发生率明显高于安慰剂，但与阳性药物比较无明显差异。

本研究仍存在以下的不足和局限：(1)尽管采用了系统的检索，但由于限定了语种，同时灰色文献较难纳入，故可能存在发表偏倚；(2)分配隐藏实施不清楚及部分研究未报告具体的随机方法和未实施盲法，Meta分析结果的可信度会受到一定影响；(3)各项研究纳入的样本量小，小样本可能会夸大药物的疗效；(4)GAD是一种长期、反复的疾病，所纳入研究的疗程均较短，无法得出文拉法辛长期的疗效与安全性。

综上所述，文拉法辛治疗GAD的疗效较好，安全性较高。但鉴于本研究的不足和局限，仍需要更多高质量、随访时间长和多中心的研究验证。