化浊抗纤保肝汤治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的临床研究Δ

王万娥，朱长权，李 晶，王元元

(1.淮安市第四人民医院肝病科，江苏 淮安 223002；2.淮安市淮阴区中医院中医肝胆科，江苏 淮安 223002)

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)是常见的病毒性肝炎，具有传染性强、病程绵延不断的特点[1]。随着疾病的进展及炎症的慢性化，会使肝细胞损伤进一步加重，肝内细胞外基质合成与降解失衡，大量的细胞外基质在肝脏过度沉积，从而发展为肝纤维化[2]。现阶段，临床常采用药物治疗，但单药治疗的效果不佳，且易产生严重不良反应，患者乙型肝炎病毒e抗原血清学转换率也较低。中医认为，CHB肝纤维化是因脾土亏虚、脾失健运、血瘀、脾虚、肝肾不足及肝郁等因素所致[3]。化浊抗纤保肝汤是淮安市第四人民医院(以下简称“我院”)中医师依据临床经验总结的治疗CHB肝纤维化的自拟方剂，由红景天、黄芩及绞股蓝等中药组成，具有保肝散结、解毒化浊的功效。本研究探讨了化浊抗纤保肝汤治疗CHB肝纤维化的临床效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2018年9月至2019年9月我院收治的慢性乙型肝炎肝纤维化患者108例为研究对象，我院伦理委员会已批准本研究。诊断标准：(1)西医诊断标准，均符合《肝纤维化诊断及疗效评估共识》[4]、《慢性乙型肝炎防治指南》[5]中肝纤维化、CHB的有关规定。①乙型肝炎病毒DNA呈阳性，乙型肝炎表面抗原(HBsAg)呈阳性且≥6个月；②肝脏活检穿刺组织病理学检查有形态学变化；③B超检查显示肝实质回声有异常；④表现为肝掌、肝脾肿大，右上腹疼痛、腹胀及恶心等。(2)中医诊断标准，均符合《中药新药临床研究指导原则(试行)》[6]中的气阴两虚、毒瘀互结证型，主症为面色晦暗、腰膝酸软、胁肋胀满、疲倦乏力、肋下痞块；次症为朱砂掌或蜘蛛痣、头晕目涩，舌暗红，脉弦细。主症与舌脉结合，兼任一项次症即可确诊。纳入标准：符合上述诊断标准；患者或家属知情且签署同意书；年龄24～63岁；近6个月内未使用抗病毒药；病程4～11年。排除标准：存在血液系统疾病者；合并活动性甲型肝炎、丙型肝炎及丁型肝炎者；哺乳或妊娠期妇女；存在恶性肿瘤、急性炎症者；存在严重心脑血管、甲状腺、肾脏疾病者；临床资料不全者。将患者按随机数字表法分为对照组(n=54)和研究组(n=54)，两组患者的一般资料相似，具有可比性，见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 方法

对照组患者给予注射用重组人干扰素α2b(假单胞菌)(规格：500 IU/支)，1日1支，皮下注射，隔日1次，治疗3个月。研究组患者在对照组基础上给予化浊抗纤保肝汤治疗，组方：绞股蓝、鳖甲、黄芩、田基黄、虎杖及茵陈各15 g，三棱、黄连及红景天各10 g，1日1剂，加水1 000 ml浸泡约30 min，水煎2次，合并药液约300 ml，均分2次于早晚餐后温服，治疗3个月。

1.3 观察指标

(1)肝功能及肝纤维化指标：所有患者于治疗前后采集空腹静脉血5 ml，以半径10 cm、转速3 000 r/min离心20 min，取上清液，置于冰箱(-60 ℃)中待用，采用BK200型全自动生化分析仪(山东博科生物产业有限公司)检测肝功能指标血清天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)及总胆红素(TBIL)水平；采用放射免疫法检测肝纤维化指标血清层粘连蛋白(LN)、透明质酸(HA)及Ⅳ型胶原水平。(2)组织学评分：包括肝纤维化程度评分、炎症活动度评分。组织学检查方法如下：所有患者于治疗前后进行肝穿刺组织学检查各1次，穿刺取长约2.0 cm标本，采用4%甲醛固定，随后进行石蜡包埋，组织切片，网状纤维染色，肝脏纤维化程度、炎症活动度采用Ishak评分系统[7]进行评定。按纤维化程度划分2个等级，分别为≥3、≤2分，分值越高则纤维化程度越严重；按炎症评分划分3个等级，分别为>12、6～12及<6分，分值越高则炎症越严重。(3)免疫功能指标：采用日本Olympus型流式细胞测定仪检测T细胞亚群水平，包括CD8+、自然杀伤细胞(NK，乳酸脱氢酶法)、CD4+，并计算CD4+/CD8+。(4)治疗期间出现的乏力、发热、头痛及肌肉酸痛等不良反应。(5)临床疗效。

1.4 疗效评定标准

治疗后对两组患者临床疗效进行比较，参照《肝纤维化中西医结合诊疗指南》[8]进行。显效：经组织学检查肝纤维化分期降低≥2期，肝纤维化血清学指标(Ⅳ型胶原、HA及LN)中2项以上测定值较治疗前降低≥50%或恢复正常，血清肝功能指标基本恢复正常，证候明显改善；有效：肝纤维化血清学指标中任2项测定值较治疗前降低≥25%，血清肝功能指标改善和(或)组织学检查肝纤维化分期较治疗前降低1期，证候改善；无效：未达到以上标准。总有效率=(显效病例数+有效病例数)/总病例数×100%。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

研究组患者的临床总有效率为88.89%(48/54)，明显高于对照组的74.07%(40/54)，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

2.2 两组患者治疗前后肝功能及肝纤维化指标水平比较

治疗后，两组患者AST、ALT、TBIL、LN、HA及Ⅳ型胶原水平均较治疗前明显降低，且研究组患者与对照组比较明显更低，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后肝功能及肝纤维化指标水平比较

2.3 两组患者治疗前后组织学评分比较

治疗后，两组患者肝纤维化程度、炎症活动度评分均较治疗前明显降低，且研究组患者较对照组明显降低，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 两组患者治疗前后组织学评分比较分)

2.4 两组患者治疗前后免疫功能指标水平比较

治疗后，两组患者CD8+水平明显低于治疗前，NK、CD4+及CD4+/CD8+水平明显高于治疗前；与对照组比较，研究组患者CD8+水平明显更低，NK、CD4+及CD4+/CD8+水平明显更高，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表5。

表5 两组患者治疗前后免疫功能指标水平比较

2.5 两组患者不良反应发生情况比较

治疗期间，对照组患者出现乏力1例，发热2例，头痛3例，肌肉酸痛2例，不良反应发生率为14.81%(8/54)；研究组患者无肌肉酸痛的发生，但出现乏力2例，发热1例，头痛2例，不良反应发生率为9.26%(5/54)；对比两组患者不良反应发生率，差异无统计学意义(χ2=0.787，P=0.375)，且患者的症状均较轻微，可自行缓解。

3 讨论

CHB患病人数较多，乙型肝炎病毒可直接通过体液、细胞免疫而使肝细胞受损，肝脏发生炎症反应、坏死及变性等，从而导致肝脏纤维组织异常增生，造成肝纤维化[2]。研究结果表明，肝硬化患者必经历肝纤维化阶段，因此，临床上有效控制或逆转此阶段，可避免或延缓患者疾病进展为肝硬化、肝癌晚期[9]。现阶段，西医常采用营养肝细胞、抗病毒等药物治疗，从而有效抑制和杀灭乙型肝炎病毒，改善肝功能。如干扰素是免疫调节、抗病毒药物，是治疗CHB的常用药，但单独应用的效果不甚理想。对于肝纤维化患者的治疗，研究药物多处于临床试验阶段，且不良反应严重、成本高，限制了其在临床的广泛使用。中医将CHB肝纤维化归属于“肋痛”“肝积”及“黄疸”等范畴，患者素体情志不畅易致肝气郁结，另机体受瘟疫外感、湿热邪毒等侵袭，从而导致经脉壅滞、脾肾虚损、肝络瘀阻等[3]。

本研究结果显示，治疗后研究组患者的临床疗效明显优于对照组，肝纤维化程度、炎症活动度评分均较对照组降低，说明CHB肝纤维化患者采用化浊抗纤保肝汤治疗具有较好的临床疗效，且能够改善肝纤维化和炎症。对其原因进行分析，化浊抗纤保肝汤中药物绞股蓝具有补虚、清热、解毒之效；鳖甲清热散结、滋阴潜阳；黄芩凉血解毒、燥湿清热；田基黄消肿散瘀、清热解毒；虎杖破瘀通经、利湿祛风；茵陈退黄疸、清湿热；三棱破血消癥、祛瘀通经、消积行气；黄连泻火解毒、燥湿清热；红景天扶正益气、散瘀消肿、补气清肺；诸药合用，共奏保肝散结、解毒化浊之效[10]。加之重组人干扰素α2b结合细胞膜上受体，诱导机体产生多种抗病毒蛋白，从而阻止病毒蛋白、核酸的合成，抑制病毒复制；还可促进细胞膜上人类白细胞抗原的表达，增强细胞毒性T细胞杀伤受乙型肝炎病毒感染的靶细胞的能力[11]。二者合用，可能增加协同作用，临床疗效显著。两组患者之间不良反应发生率的差异无统计学意义，说明化浊抗纤保肝汤临床使用安全，不会明显增加患者的不良反应。同时，本研究发现，研究组患者治疗后AST、ALT、TBIL、LN、HA及Ⅳ型胶原水平明显低于对照组，说明患者的肝脏功能及纤维化程度明显改善。现代药理学研究结果表明，化浊抗纤保肝汤中药物茵陈可使AST、ALT活性降低，发挥肝脏保护作用；绞股蓝可减少氧自由基对机体肝脏造成的损伤，发挥抗氧化作用，从而使肝纤维化的进程得到有效控制；虎杖可使肝纤维化的组织学改变减轻，延缓肝纤维化进展；田基黄中的主要成分异槲皮苷、田基黄苷等可发挥保肝退黄作用；黄岑可抑制机体脂质的过氧化物生成，抗炎效果增强，减轻肝脏肝纤维化程度；鳖甲提取物可有效抑制肝炎肝纤维化进展，抗肝纤维化作用较强，使肝功能明显改善[12]。

CHB肝纤维化患者发病过程中有多种因素参与，机体内既持续存在乙型肝炎病毒，又存在免疫功能失调；而细胞免疫应答可由T淋巴细胞介导，T淋巴细胞诱导的细菌易位、免疫功能缺陷会进一步影响疾病的发生、发展[13]。CD8+是跨膜糖蛋白的协同受体，可有效抑制免疫反应，并使抗体分泌、增殖受到抑制，上调免疫应答；CD4+是机体重要的免疫细胞，可对T细胞受体识别抗原受体发挥辅助作用，激活细胞免疫反应;正常情况下，二者相互制约，共同维持T细胞亚群平衡，而当CD8+、CD4+和CD4+/CD8+失衡时，会出现机体免疫功能缺陷，疾病恶化[14]。NK的活化可促进多种细胞因子的合成和分泌，发挥调节免疫功能，亦可自然杀伤病毒细胞，发挥抗病毒作用[15]。在本研究中，治疗后研究组患者CD8+水平低于对照组，而NK、CD4+及CD4+/CD8+水平高于对照组，说明患者经联合治疗后免疫功能明显改善。对其原因进行分析，田基黄具有增强免疫的作用，红景天具有滋补强身、理气养血和扶正固本的作用，从而可提高机体免疫功能；绞股蓝中多糖、皂苷成分可促进机体的细胞、体液免疫，从而提高机体免疫能力[12]。

综上所述，CHB肝纤维化患者采用化浊抗纤保肝汤治疗的效果显著，可明显改善肝功能，降低肝脏炎症反应，减轻纤维化的严重程度，并可有效提高患者的免疫功能，不良反应较少。