厄贝沙坦氢氯噻嗪治疗糖尿病肾病的疗效及对氧化应激、炎症因子的影响Δ

何金花，张素娥，郑 韬，高丽娟，马红敏，李 娜

(1.石家庄市第二医院内分泌科，河北 石家庄050051；2.石家庄市第二医院神经内科，河北 石家庄 050051；3.石家庄辛集鑫苑中西医结合门诊部普外科，河北 石家庄 052300；4.河北省人民医院肝胆外科，河北 石家庄 050057)

糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病患者极为常见的一种微血管并发症，起病隐匿，随着病情的发展，会出现显性白蛋白尿，对患者生命安全造成威胁[1]。早期DN患者表现为脂质代谢紊乱等，一定程度上还增加了心血管疾病发生概率[2]。既往研究结果表明，早期DN的发生、发展与炎症反应、氧化应激反应等有着极为密切的联系[3]。厄贝沙坦氢氯噻嗪由厄贝沙坦与氢氯噻嗪组成，前者是常用的抗高血压药，后者是常用的利尿剂，不仅具有降压作用，还可有效降低机体血清炎症因子水平。但关于厄贝沙坦氢氯噻嗪对DN患者炎症因子及氧化应激的影响，目前报道较少。基于此，本研究纳入210例DN患者，对厄贝沙坦氢氯噻嗪的治疗效果进行探讨，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2017年11月至2019年11月石家庄市第二医院收治的DN患者210例。纳入标准：(1)均符合《糖尿病肾病防治专家共识(2014年版)》[4]中DN的诊断标准；(2)年龄>18岁；(3)具备正常沟通、交流能力；(4)24 h尿蛋白定量<3 g；(5)患者及家属均签署与本研究有关的知情同意书。排除标准：(1)哺乳期、妊娠期女性；(2)中途从本研究中退出者；(3)临床资料不齐全、不完整者；(4)合并免疫性、血液系统疾病及结缔组织疾病者；(5)本研究前接受过对症治疗者或长期使用肾毒性药物、抗氧化剂者；(6)对本研究涉及药物过敏者；(7)酮症酸中毒者、肾功能不全者；(8)重大脏器功能障碍、衰竭者；(9)合并恶性肿瘤者；(10)合并创伤、急性感染等疾病者。以随机数字表法分为观察组和对照组(每组样本容量105例)。两组患者性别、年龄及病程等一般资料的均衡性较高，具有可比性，见表1。医院伦理委员会已批准本研究。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 方法

对照组患者给予低盐、低脂和低蛋白饮食，每日进行适当的运动锻炼，给予达格列净(规格：10 mg)口服，1次10 mg，1日1次；同时给予硝苯地平缓释片(Ⅲ)(规格：30 mg)口服，1次10 mg，1日1次，共用药3个月。观察组患者饮食调节、运动干预及口服降糖药均与对照组一致，同时给予厄贝沙坦氢氯噻嗪片(规格：厄贝沙坦150 mg/氢氯噻嗪12.5 mg)口服，1次1片，1日1次，共用药3个月。

1.3 观察指标

两组患者均在治疗3个月后评估治疗效果，比较两组患者的临床疗效、氧化应激指标[丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)]及炎症因子指标[超敏C反应蛋白(hs-CRP)、白细胞介素6(IL-6)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)]水平的差异。治疗前后，抽取所有患者空腹静脉血5 ml，离心处理10 min(转速为3 500 r/min)，分离血清，以分光光度法检测MDA、SOD水平；以酶联免疫吸附法检测hs-CRP、IL-6及TNF-α水平，试剂均由基蛋生物科技股份有限公司提供，一切操作谨遵相关标准完成。

1.4 疗效评定标准

24 h尿总蛋白(24 hUP)降低>50%，尿清蛋白排泄(UAER)及肾功能恢复正常为显效；24 hUP降低≤50%，UAER及肾功能明显好转为有效；24 hUP、UAER及肾功能变化不明显为无效[5-6]。总有效率=(显效病例数+有效病例数)/总病例数×100%。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

观察组患者的临床总有效率为98.10%(103/105)，明显高于对照组的86.67%(91/105)，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者临床疗效比较[例(%)]

2.2 两组患者治疗前后氧化应激指标水平比较

治疗前，两组患者血清MDA、SOD含量的差异均无统计学意义(P>0.05)；观察组患者治疗3个月后的MDA、SOD含量明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后氧化应激指标水平比较

2.3 两组患者治疗前后炎症因子指标水平比较

治疗前，两组患者血清hs-CRP、IL-6及TNF-α含量比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；观察组患者治疗3个月后的hs-CRP、IL-6及TNF-α含量明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 两组患者治疗前后炎症因子指标水平比较

3 讨论

近年来，随着我国人口老龄化的推进及人们生活方式的改变，DN的发生率明显升高[7]。据不完全统计，老年糖尿病人群中DN患者占30%[8]。DN发病机制复杂，目前临床普遍认为该病的发生与氧化应激功能异常、免疫系统病变、内分泌系统病变、脂代谢异常、内皮功能障碍、高血脂和高血压等有着极为密切的联系[9-10]。如果治疗不及时或方法不当，DN极易发展成为终末期肾病，增加肾衰竭发生概率，是导致糖尿病患者死亡的重要原因之一[5，11]。早期DN患者肾功能损害有可逆性，但如果控制不当，则会导致显性蛋白尿难以逆转，故及早对DN患者给予科学、有效的治疗，是当前临床高度关注的内容。

临床常规治疗以饮食调节、运动锻炼及口服降糖药等为主，但降糖效果一般，且对DN患者机体炎症反应、氧化应激反应的改善效果不明显，对病情整体控制效果一般，具有一定的局限性。本研究对210例DN患者分别给予不同治疗方案，结果显示，观察组患者临床总有效率明显高于对照组(98.10%vs.86.67%，P<0.05)，表明厄贝沙坦氢氯噻嗪可促进DN患者UAER及肾功能恢复正常。其机制可能为厄贝沙坦氢氯噻嗪可有效地特异性阻断血管紧张素Ⅱ结合血管紧张素Ⅱ 1型受体，抑制醛固酮释放、系膜细胞增殖、血管收缩，扩张入球小动脉，增强肾小球的滤过率和通透性，对血管内皮细胞起到一定的保护作用，有效降低24 hUP，改善UAER及肾功能，延缓DN病情进展。

慢性炎症反应在DN发生、发展中发挥着重要作用，IL-6会导致肾小球微血管病变，增加过氧化脂质代谢产物，促进DN病情发生、发展[12-13]。TNF-α会释放蛋白水解物、超氧化物，促进白细胞形成，加重肾脏受损程度，增加肾小球基底膜通透性[14]。hs-CRP升高会引发机体氧化应激反应，直接损伤肾小球内皮细胞，导致肾脏微循环血管扩张，蛋白尿含量升高。本研究结果显示，观察组患者治疗3个月后的hs-CRP、IL-6及TNF-α水平较对照组明显降低，表明厄贝沙坦氢氯噻嗪对IL-6等炎症介质具有明显的抑制作用。其机制可能与厄贝沙坦氢氯噻嗪可抑制肾间质纤维化、肾小球硬化，扩张肾脏微循环血管，增加局部供血量，降低炎症因子活性，抑制炎症因子生成，缓解肾脏缺氧、缺血等状态有关[15-16]。

既往有研究结果表明，氧化应激反应是DN的发病机制之一，血清SOD、MDA等氧化应激物质含量与DN患者病情呈正相关性[17]。糖尿病患者机体氧化应激反应较强，抗氧能力较低，氧化代谢终产物较多，肾脏组织中的活性氧浓度升高，给肾脏带来了沉重负担，常导致病情进一步恶化。SOD属于自由基清除剂，可直接反映机体的氧自由基水平[18]。MDA属于脂质过氧化物，血清MDA含量可直接反映出机体过氧化强度。本研究结果显示，观察组患者治疗3个月后的MDA、SOD含量较对照组明显降低，表明厄贝沙坦氢氯噻嗪可有效降低DN患者机体血清MDA、SOD含量，其机制可能与厄贝沙坦氢氯噻嗪可缓解DN患者肾小球系膜基质、系膜细胞病理生理过程，阻断过氧化反应，降低交感神经兴奋性，纠正血液流变学紊乱，改善肾脏微循环，抑制过氧化物释放，减轻肾脏受损程度有关[19]。

综上所述，厄贝沙坦氢氯噻嗪可有效改善DN患者的临床症状，减轻氧化应激反应、炎症反应，效果显著。