重复人工流产生育风险研究现状：基于流行病学视角的文献分析

李嘉南，涂鹏程，裴开颜*

(1.国家卫生健康委科学技术研究所社会医学研究中心，北京 100081；2.北京协和医学院研究生院，北京 100730)

我国每年约有900万人次人工流产手术，其中重复流产者所占比重较大[1]。人工流产对女性的生殖健康会造成一定影响，而目前国内外有关重复流产对人工流产并发症的发生和不良妊娠结局影响的研究却尚未有一致结论。本研究基于流行病学视角对国内外重复人工流产所致生育风险的研究进行分析，旨在了解目前相关研究现状，为今后进一步研究的开展提供依据。

资料和方法

一、文献检索策略

1.数据库及关键词：本研究选用中国知网、万方数字化期刊全文数据库、维普中文期刊服务平台及PubMed数据库，检索时间自建库至2020年1月。中文检索词包括流产、输卵管梗阻、宫腔粘连、继发不孕、盆腔炎、早产、前置胎盘、胎盘粘连、产后出血、低出生体重、围产儿死亡率、出生缺陷率等，英文检索词包括：oviduct obstruction、intrauterine adhesion、secondary infertility、pelvic inflammation、preterm birth、placenta previa、placental adherence、postpartum hemorrhage、low birth weight、perinatal mortality、birth defect等。

2.纳入和排除标准：纳入标准：(1)研究内容为重复人工流产所致生育风险；(2)主要研究结局为人工流产并发症及不良妊娠结局；(3)研究对象为除研究结局外无其他并发症者。排除标准：(1)重要数据资料不全；(2)文献数据与结果存在矛盾、存在统计学错误、未进行统计分析；(3)重复发表文献；(4)综述、会议报告、指南类文献。

二、研究方法

1.文献筛选和资料提取：文献筛选是根据纳入排除标准首先阅读文献题目和摘要，在排除明显不相关的文献后，进一步获取全文以确定是否纳入。资料提取内容包括第一作者、发表年份、地区、研究内容及类型、研究对象来源、样本量、统计分析方法。

2.评价指标：纳入研究文献的发表年份、发表地区、研究对象来源、研究内容及类型、样本量和统计分析方法等。

3.纳入研究的方法学质量评价：采用文献质量评价量表(Newcastle-Ottawa Scale，NOS)和The Joanna Briggs institute(JBI)质量评价工具对纳入文献的研究方法学质量进行评价。NOS质量评价表针对病例对照研究和队列研究的偏倚风险评价，包括研究对象的选择、组间的可比性及结果的测量评估方法三个方面[2]。JBI质量评价工具针对现况研究(描述性研究)的质量评价，包括研究对象、疾病、影响因素和混杂因素的测量及资料分析等8个条目[3]。病例系列分析的质量评价包括病例的选择、疾病或健康问题的测评及病例资料的呈现等10个条目[4]。

三、统计学分析

利用SPSS Statistics 23.0软件对纳入分析的文献进行数据统计和分析。

结 果

一、文献检索结果

通过对4个中英文数据库的检索，共检索出文献10 199篇(中文文献9 452篇，英文文献747篇)，经NoteExpress软件剔除重复文献3 416篇，根据文献题目和摘要初筛，排除非重复人工流产所致生育风险研究、综述、会议报告、指南，获得文献1 240篇，获取全文后，排除不符合纳入标准的文献，最终纳入195篇文献(中文文献170篇，英文文献25篇)。文献检索流程如图1所示。

图1 文献筛选流程图

二、纳入研究的文献基本特征

本文共纳入195篇文献，其中170篇为中文，25篇为英文文献。

1.发表年份：分析1976年至2019年间研究重复流产所致生育风险的文献发表数量发现，相关研究热度自1976年起整体呈上升趋势，2013年达到峰值，近几年研究热度略有下降(图2)。

2.研究地区：分析国内外相关研究发表地区及国家分布发现，国内研究主要集中在社会及经济发展水平较高的省市(图3)，而国外研究则多在发达国家展开(图4)；此外，国内一篇文献的研究地区涉及中国华北、华南等地区共计14个城市[5]，国外一篇文献的研究包含了欧洲一项病例对照研究中共计10个国家的数据资料[6]。

3.研究内容及类型：分析所有纳入文献的研究内容及研究类型发现，研究内容频次较高的多为重复流产与不良妊娠结局的关系，此外还有部分针对重复流产所致远期并发症的研究；研究类型以队列研究和病例对照研究为主，另有部分采用现况研究及病例系列分析(表1)。

图2 1976年至2019年研究重复流产所致生育风险文献数量的变化情况

图3 国内研究重复流产所致生育风险的地区分布情况

图4 国外研究重复流产所致生育风险的国家分布情况

表1 重复流产所致生育风险的研究内容及设计类型(n)

4.研究对象来源：分析所有纳入文献的研究对象来源发现，国内除1篇研究对象来源于数据库的文献及4篇多中心研究外，其余文献的研究对象均来自于研究者所在医院或机构[5，8-11]；而国外的研究对象多来源于国家相关医疗资源数据库或基于其他大型流行病学研究(表2)。

5.样本量：分析所有纳入文献的样本量发现，样本量(例)<500的文献数量占47.7%，总体上文献的样本量较少(表3)。

表2 重复流产所致生育风险的研究对象来源(n，%)

表3 重复流产所致生育风险的研究样本量(n，%)

6.统计分析方法：纳入分析文献所采用的统计分析方法包括χ2检验、t检验及Logistic回归。有13篇采用t检验，171篇采用χ2检验，46篇采用Logistic回归分析。在采用Logistic回归分析文献中，有35篇同时结合了χ2检验或t检验，占比76.1%(35/46)；有16篇先对欲研究的因素进行了单因素分析，之后再对有意义的因素又进行了多因素分析，占比34.8%(16/46)。

三、纳入研究文献的方法学质量评价

1.病例对照研究及队列研究评价：采用NOS质量评价表对纳入分析的58篇病例对照研究及110篇队列研究的偏倚风险进行评价，分析评价结果发现纳入分析文献的整体质量较低，8分及以上的高质量文献数量仅有20篇，多数文献的偏倚风险较大(图5)。

2.描述性研究：采用JBI质量评价工具对纳入分析的8篇现况研究及19篇病例系列分析的方法学质量进行评价，分析评价结果发现纳入分析的现况研究整体文献质量较好(表4)，而病例系列分析对于病例的纳入排除标准以及病例资料信息的收集多存在不明确、不全面的缺点，整体文献质量较低(表5)。

图5 纳入分析的病例对照研究及队列研究的方法学质量评价

表4 纳入分析的现况研究方法学质量评价结果

表5 纳入分析的病例系列分析方法学质量评价结果

(续表)

讨 论

在检索筛选相关文献的过程中，发现目前国内部分文献存在较大问题。其中常见的问题包括：(1)将资料中的构成比错误地替代为率进行统计分析，这类研究将患者不同暴露情况的比例错误地当作发病率进行分析显然无法得出正确的结论。(2)仅仅根据所选择的研究对象之间存在差异与否即得出结论而未进行统计学分析，结论不具有说服力。在本研究筛选文献时，对存在以上两种问题的文献进行了剔除。(3)采用logistic回归分析的46篇文献中有16篇先对欲研究的因素进行单因素分析，之后再对有意义的因素进行多因素分析。由于单变量分析时并不能反映研究对象的整体情况，得出有意义的因素并不一定可靠，若就此仅将单因素分析有意义的因素进行多因素分析，往往会忽视掉变量之间的相互作用和内在联系，因此对纳入变量的选择应该同时结合多因素分析结果以及临床实际意义。

对比分析国内外研究发现，国内大部分研究的研究对象来源均为研究者所处的医院，而国外的研究则更多采用多中心研究或利用较大流行病学研究所收集到的数据资料，因此可以提供足够的样本量，保证了样本的代表性，使研究结论更能反映研究总体的情况。此外，国外的研究对人工流产方式的选择以及妊娠结局的定义考虑更为全面，所收集的信息较为细致，有利于进行亚组分析，从而得出更加具有针对性且可靠的研究结论。Ancel等[6]基于欧洲一项包含17个国家数据的病例对照研究探究流产所致的生育风险，纳入的数据资料均是基于同一项流行病学研究，因此其研究的实施标准规范是统一的，在保障研究数据质量和样本量的同时，也使研究的结果更具代表性。Moreau等[37]利用法国一项包含了9个地区新生儿出生资料的流行病学研究数据，通过比较孕周≤32周、33～34周以及39～40周孕产妇的既往流产情况，探究了流产与极度早产的关系，这项研究与以往研究不同在于，其研究内容专门针对极度早产，因此其结果相较于一般的研究更能说明问题。因为若是仅针对早产进行分析，可能因其中极度早产儿的比例较低，而因此掩盖或低估了重复流产对早产的影响，这也提示我们的研究设计在保证样本量的同时，对于妊娠结局指标的定义应尽量明确，对研究设计更为全面的考虑有助于我们更好地解释问题。

国内方面针对早产发生的研究结果除一项病例对照研究和一项前瞻性队列研究外均提示重复流产会增加早产的发生率[38-39]。针对重复人工流产并发症，包括宫腔粘连、输卵管梗阻及继发不孕的研究，大多提示与重复流产相关；而针对胎盘粘连、前置胎盘、产后出血及输卵管梗阻的研究，研究结论则存在明显的分歧。进一步比较发现结论提示重复流产与相应妊娠结局无关的研究多为前瞻性队列研究。此外，关于低出生体重、围产儿死亡率及出生缺陷率的几项研究均提示其各自发生率与重复流产相关[9-10，40]，但由于上述研究数量较少，结论尚有待证实。在国外有关重复流产与相应妊娠结局关联的研究中，除有关前置胎盘的三项研究外，其它有关早产、低出生体重、继发不孕的研究结论均存在一定分歧[41-43]。对于不同研究结果出现分歧的原因，一方面可能是由于选择偏倚的存在，如Daling等[44]曾在其一项研究讨论中提到由于在美国对于不孕症的检查治疗费用较高且很少包含于医疗保险，因此对于一些不孕女性可能并不会寻求医疗服务，而这些人群往往可能具有更高频次的流产史，因此研究会存在较大的入院率偏倚。另一方面由于研究的因素为重复流产，需要收集研究对象既往流产史的信息，研究对象可能出于一定原因而有意隐瞒或谎报自己的既往流产次数，导致报告偏倚的产生，从而掩盖了流产次数与妊娠结局的关系。同时，由于与重复流产有关影响因素的存在，若在研究设计阶段未对纳入研究对象进行合理匹配，研究结果会受到混杂偏倚的影响[45-46]。此外，通过比较国内外的研究可以发现，相较于发达国家，中国以及其他发展中国家的研究更易提示重复流产与妊娠结局存在关联。造成这一现象的原因可能在于不同国家和地区的医疗水平及术后护理情况存在差距以及临床首选的流产方式不同所致[47]。因此在研究的设计实施没有问题的前提下，虽然不同国家的研究结果存在分歧，但研究的结果对于所研究地区本身来说还是有实际意义及参考价值的，更重要的一点在于能否合理解释存在差异这一现象，以期能为后续相关研究提供一些新的思路和视野。

由于不同地区和医院进行人工流产手术的水平和层次不同，可能会存在较大的偏倚，因此应尽可能开展多中心研究，从而在有效地保证样本量需要的同时也可以减少选择偏倚的发生，使研究结论更能反映总体情况。为了达到检验假设的目的，应结合实际研究内容尽量选择病例对照研究或队列研究，同时在研究设计过程中应注意对偏倚的控制。此外，在对研究对象流产史的信息以及欲研究妊娠结局收集时应尽量做到系统全面，以便有助于在后续分析阶段进行一些亚组分析，从而对研究发现的一些问题和现象提供更合理的解释，也可以在比较不同研究者的研究时提供更多的信息，而这也提示我们今后应尽量完善医院信息网络系统，使患者的诊疗信息能在不同医院间共享，以便于更好地开展临床相关研究。