辅助生殖技术助孕后早产的高危因素研究

陈秋梅，李雪梅，汪皓

(南方医科大学附属深圳妇幼保健院生殖医学中心，深圳 518028)

近年来，随着辅助生殖技术(ART)临床与实验室技术的不断提高，越来越多的不孕夫妇得以获得健康的子代。中华医学会生殖医学分会(CSRM)发布的2017年ART数据分析显示[1]，IVF/ICSI临床妊娠率、活产率分别为53.45%/50.21%、43.55%/41.51%。但ART较高的妊娠丢失率、早产率及子代的远期影响也给临床工作者带来了挑战。本研究通过回顾性分析我生殖中心ART 助孕后早产的影响因素，期望尽早预测早产，降低新生儿远期影响。

资料和方法

一、研究对象

选取2012年1月至2019年12月在深圳市妇幼保健院生殖医学中心行ART 助孕后单胎妊娠/双胎妊娠的患者。

排除标准：(1)胚胎植入前遗传学筛查(PGT)周期；(2)前次晚期流产或早产史；(3)妊娠合并子宫体、宫颈异常，如子宫肌瘤、子宫腺肌症、宫颈机能不全等；(4)孕前合并内科疾病；(5)孕周及随访数据不全。

剔除数据不全123例，共3 957个病例纳入研究。其中，鲜胚移植周期1 697例，冻融胚胎移植(FET)周期2 260例。根据分娩结局分为早产分娩组(早产组，1 243例)及足月分娩组(足月产组，2 714例)。早产定义为妊娠满28周但未达到37周者[2]；足月指妊娠时间达到37周者。

二、研究方法

1.资料收集：根据本中心电子病历系统收集数据，采用EpiData3.10建立数据库，对数据进行归类汇总。

2.分析指标：患者一般资料，包括男/女年龄、男/女体重指数(BMI)、不孕类型(原发性不孕/继发性不孕)、不孕年限；受精资料，包括受精方式(IVF/ICSI)、取精方式(射出精液/TESA)；移植周期情况，包括移植周期类型(FET周期/鲜胚移植周期)、移植胚胎类型(卵裂期胚胎/囊胚期胚胎)、妊娠胎数(单胎妊娠/双胎妊娠)；减胎情况：选择性减胎术、双胎自然减胎；妊娠合并症(包括妊娠期糖尿病、妊娠期高血压、胎膜早破、产后出血、甲状腺功能异常、羊水量异常、前置胎盘)；新生儿性别(男/女)等。

其中BMI分类为[3]：BMI<18.5 kg/m2(消瘦)、18.5～23.9 kg/m2(正常)、24～27.9 kg/m2(超重)、BMI≥28 kg/m2(肥胖)。

本研究中的自然减胎组只包括双胎妊娠自发性减胎为单胎分娩的病例；减胎手术组也只包括双胎妊娠实施选择性减胎术后单胎分娩的病例。

三、统计方法

数据采用SPSS 26.0软件分析。定量数据单因素分析采用独立样本t检验，率的比较采用卡方检验。以早产为因变量，将单因素分析中筛选出来的变量(P<0.10)纳入分析，采用Forward wald法，进行二分类Logistic回归分析早产的独立影响因素，P<0.05为差异有统计学意义。为评价独立影响因素对早产的预测价值，绘制ROC曲线计算其曲线下面积。

结 果

一、两组患者基本情况比较

共纳入3 957例病例。女方平均年龄31.54岁，早产发生率为31.41%，分娩的男性新生儿与女性比例为1.11∶1。

早产组与足月产组女方年龄、男方年龄、女方BMI的差异有统计学意义(P<0.05)。两组间男方BMI、原发性不孕发生率、不孕年限比较，差异均无统计学意义(P>0.05)(表1)。

二、两组患者助孕周期特征比较

两组患者间双胎妊娠、选择性减胎术、双胎自然减胎、男性新生儿的差异均有统计学意义(P<0.05)；两组间受精方式(IVF)、取精方式(射精)、鲜胚移植周期、卵裂期胚胎比较，差异均无统计学意义(P>0.05)(表2)。

三、两组患者妊娠并发症情况比较

早产组患者妊娠期高血压、胎膜早破发生率显著高于足月产组患者(P<0.05)；两组间妊娠期糖尿病、产后出血、甲状腺功能异常、羊水量异常、前置胎盘发生率差异无统计学意义(P>0.05)(表3)。

表1 患者基本情况[(-±s)，n(%)]

表2 患者助孕周期特征[n(%)]

表3 患者的妊娠并发症情况[n(%)]

四、早产相关多因素Logistic回归分析结果

将单因素分析中有统计学意义的变量(男/女年龄、女方BMI、双胎妊娠、选择性减胎术、双胎自然减胎、妊娠期高血压、胎膜早破、男性新生儿)纳入多因素分析；为减少偏倚，并将P<0.10的两个变量(受精方式、羊水量异常)亦进行分析。其中女方BMI做为多分类变量予赋值。结果提示，女方超重和肥胖、双胎自然减胎、男性新生儿、双胎妊娠、妊娠期高血压、胎膜早破为早产的独立影响因素(P<0.05)；而男/女年龄、选择性减胎术、羊水量异常、受精方式等的影响均无统计学意义(P>0.05)(表4)。

表4 早产相关多因素Logistic回归分析

五、ROC曲线分析

各独立影响因素预测概率的ROC曲线下面积(AUC)均>0.5(P<0.05)，对早产预测具有一定的诊断价值；多因素联合的AUC为0.810[95%CI(0.796，0.824)，P=0.007]，明显优于单一影响因素的预测价值(表5)。

表5 ROC曲线分析

讨 论

ART对母亲及新生儿是否具有潜在的健康风险一直备受关注。Hwang等[4]研究显示，ART助孕者早产的风险为自然妊娠者的1.72倍[OR=1.72，95%CI(1.60，1.85)]。2014年美国ART助孕单胎妊娠的早产率为9.7%～13.2%，双胎妊娠早产率为56.6%～62.2%[5]。而目前早产发生机制尚未完全阐明，这也是制约ART发展的一个重要因素。既往研究发现，ART相关的早产为多种因素所导致，包括既往不良孕产史、遗传因素、慢性疾病、夫妇年龄、体重指数、经济条件、心理因素及ART操作等[6]。Goisis等[7]研究发现，将ART助孕的新生儿与自然受孕的同胞兄弟姐妹进行配对分析，ART早产的风险与女性异常升高的BMI、妊娠并发症密切相关。

既往研究由于纳入的研究对象及BMI分类标准等不一致，BMI与ART相关的早产影响也有所争议。Carnero等[8]研究显示，ART助孕的超重或肥胖女性早产率并未明显升高。该研究BMI的分类按照欧洲标准，与我国的标准有所差异。Timmermans等[9]关于ART结局的Meta分析发现，与BMI正常女性比较，消瘦的女性发生早产的风险升高，超重、肥胖者早产的风险分别是正常者的1.77倍[OR=1.77，95%CI(1.53，2.04)]、2.21倍[OR=2.21，95%(CI1.53，3.19)]；糖脂代谢异常可能导致黄体功能不足或子宫内膜容受性下降，对早产存在负面影响。此项研究的BMI分类标准与本研究标准较一致。我们的研究结果显示，早产组平均BMI为(21.78±3.03)kg/m2，足月产组平均BMI为(21.31±2.83)kg/m2；BMI 24～27.9 kg/m2和BMI≥28 kg/m2女性发生早产的风险分别为BMI正常(18.5～23.9 kg/m2)女性的1.397倍、1.75倍，而BMI<18.5 kg/m2组与BMI正常组比较，早产风险无显著性差异。可能本研究纳入的消瘦病例相对较少，且BMI对累积妊娠率可能也有一定的影响，因此仍需进一步分层研究。建议对所有BMI类别的女性进行体重管理，早期干预可降低ART相关早产的发生。

目前我国IVF/ICSI鲜胚移植、FET周期多胎妊娠率分别为32.63%/29.89%、28.48%，相应的流产率也随着升高，分别为14.30%/14.04%、16.73%[1]，多胎妊娠的风险不容忽视。Scott等[10]研究发现，双胎妊娠、多胎妊娠的女性发生早产的风险较单胎妊娠者分别增加4.5倍和7倍，双胎妊娠、多胎妊娠的低出生体重儿发生率及新生儿死亡率也明显升高[6，10]。本研究显示，双胎妊娠发生早产的风险是单胎妊娠的13.152倍。ART助孕双胎妊娠率仍居高不下，2018年中国专家共识建议条件较好的患者行单胚胎移植[11]，但各个生殖中心的实验室培养水平存在差异[5，7]，为保证成功率而多选择移植双胚胎；不育夫妇对多胎妊娠的风险性认知甚少[12]。为预防多胎妊娠带来的早产风险，我中心逐步推行单胚胎移植策略，并采取多种形式对患者进行宣教，引导预后良好的患者接受单胚胎移植。

本研究中双胎妊娠实施选择性减胎术后为单胎分娩的患者共119例，其早产率为4.2%，经多因素分析排除了混杂因素，发现实施选择性减胎术并不增加早产的风险。有研究显示，选择性减胎术后单胎分娩的早产率显著低于双胎妊娠未减胎组[13]，可减少ART多胎妊娠导致的早产率、低体重儿出生率[14-15]；而双胎自然减胎的患者单胎分娩发生早产的风险则有所升高。马淳等[16]报道，ART双胎自然减胎为单胎分娩者早产率为11.25%，同期单胎妊娠早产率为6.34%，但两组间并无统计学差异[16]。Kamath等[17]研究显示，双胎自然减胎为单胎分娩的患者发生早产的风险为单胎妊娠者的7.8倍，FET周期双胎自然减胎率(2.4%)较鲜胚移植周期(3.5%)更低。本研究中双胎自然减胎为单胎分娩175例，发生早产的风险升高，为未自然减胎者的2.033倍；FET周期双胎自然减胎率(4.25%)较鲜胚移植周期(3.06%)稍高，但差异无统计学意义。自然减胎现象可能为胚胎进行自我选择的结局，胚胎的丢失是否对幸存胚胎的发育存在不利影响，目前尚未阐明。但在后续随访中，要高度重视自然减胎患者可能存在早产风险。

我们亦发现妊娠高血压、胎膜早破也是ART相关早产的独立影响因素。回顾性队列研究发现ART分娩发生妊娠期高血压、胎膜早破的风险是自然妊娠的1.48倍[OR=1.48，95%CI(1.32，1.62)]、1.49倍[OR=1.49，95%CI(1.30，1.70)][18]，可能与ART的操作有一定的相关性[19]。促排卵治疗可能出现体内激素急剧升高，导致血管内皮功能障碍相关的妊娠高血压、胎膜早破发病率增加[20]；男胎妊娠的胎盘滋养层细胞也容易形成促炎环境，妊娠高血压、早产的风险也明显升高[21-22]，性别差异与早产、ART有一定的相关性，但目前仍没有很好的学说解释这些现象。

本研究回顾性分析了我生殖医学中心的横断面数据，可能存在选择性偏倚等局限性。ART助孕后早产的影响因素较多，我们的研究发现女性超重和肥胖、双胎自然减胎、男性新生儿、双胎妊娠、妊娠期高血压、胎膜早破等因素对早产具有一定的预测价值，多因素联合预测早产的价值则优于独立影响因素，值得我们密切关注。