基于“心与小肠相表里”探讨心血管疾病与肠道微生态的联系

陈铭泰 黎美欢 张健 张忠 栾杰男

摘要 “心与小肠相表里”源自中医经典理论，强调“心”与“小肠”作为脏腑互为表里、相互配合作用，此理论与现代研究所证实的心血管疾病（CVD）和肠道微生态密切相关理念相吻合。通过论述“心与小肠相表里”的中医理论源流、CVD与肠道微生态的联系、以肠道微生态作为中医药治疗CVD靶点的3个方面，望能阐明“心与小肠相表里”的理论内涵以及在指导研究CVD与肠道微生态上的现实意义，并为进一步深入研究和临床诊疗CVD提供新思路。

关键词 心与小肠相表里;中医;肠道微生态;肠道菌群;心血管疾病;动脉粥样硬化;心力衰竭;高血压

Abstract “Interior and Exterior of Heart and Intestine” originated from traditional Chinese medicine（TCM）theory，emphasizing that “Xin（Heart）” and “Xiao Chang（Small Intestine）” have a strong correlation and work as exterior-interior viscera.This theory coincides with the concept that cardiovascular disease（CVD）is closely related to intestinal microecology confirmed by modern research.In this paper，we will clarify the“the exterior and interior relationship between heart and small intestine”by discussing the theoretical source of traditional Chinese medicine，the relationship between CVD and intestinal microecology，and the use of intestinal microecology as the target of traditional Chinese medicine treatment of CVD.It is hoped to clarify the theoretical connotation of“the exterior and interior relationship between heart and the small intestine”and to study practical significance in guiding the research of CVD and intestinal microecology，and to provide new ideas for further in-depth research and clinical diagnosis and treatment of CVD.

Keywords Interior and exterior of heart and intestine; Traditional Chinese medicine; Intestinal microecology; Intestinal flora; Cardiovascular diseases; Atherosclerosis; Heart failure; Hypertention

中圖分类号：R223.1文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.19.014

随着社会经济快速发展、人们的工作节奏加快、生活方式以及饮食结构改变，我国心血管病（Cardiovascular Disease，CVD）患病率呈持续上升趋势，死亡率居各病因之首[1-2]，伴随现代研究的不断深入，发现肠道微生态与CVD息息相关。肠道微生态包括肠道菌群以及其生存的环境（肠道菌群代谢产物、肠黏膜及肠神经等）[3-5]，这与中医“心与小肠相表里”理论有许多共通之处，此理论涵盖了心与小肠在经络、生理、病理上存在互通互用的联系，基于此理论有利于理解CVD与肠道微生态之间的相互作用关系，并能指导开展相关研究。

1 “心与小肠相表里”的中医理论源流

“心与小肠相表里”的理论来源于中医经典古籍，《灵枢·本输》首次提到：“心合小肠，小肠者，受盛之腑”，《脉要精微论篇》记载：“心为牡藏，小肠为之使”，《本藏》曰：“心合小肠，小肠者，脉其应”。“心与小肠相表里”的理论体现在二者在经络上相互联系，生理上相互配合，病理上互相影响。

1.1 “心与小肠相表里”的经络联系 《内经·灵枢》中指出：“心手少阴之脉，起于心中，出属心系，下膈络小肠……”“小肠手太阳之脉，起于小指之端，循手外侧上腕……入缺盆络心，循咽下膈，抵胃属小肠”，即手少阴心经属于心并络小肠，手太阳小肠经属于小肠并且络心，心经与小肠经的生理功能、病理基础以及发病机制属于两者在经络上相互联系的体现[6]。经络是人体运行气血，联络脏腑肢节，沟通上下内外的通道，在生理功能失调时，又是病邪传注的途径，疾病的发生、发展及演变均可从经络联系中探究，明确经络关系，可指导临床治疗，如《针灸大全·标幽赋》：“阴阳相通，表里相应也。本经者，受病之经。如心之病，必取小肠之穴兼之”。

1.2 “心与小肠相表里”的生理联系 《素问·灵兰秘典论》：“小肠者，受盛之官，变化出焉”，《医经精义便读·上卷》：“小肠中所盛者，只是食物，乃阳质也，饮主化气，食主化血，食物在小肠皆化为液，以出于连纲，遂上奉心而生血，所以小肠为心之腑，乃心所取材处”《医旨绪余》：“小肠为心之府，心色赤，故小肠为赤肠，主引心火浊气下行，而不使上干于华盖，所谓容受之府也”，以上均说明在心与小肠在生理功能方面相互为用。一方面“心主血脉”的功能建立在“心阳”与“心阴”充足的基础上，首先是“心阳”体现在心中阳气饱满起到温煦血脉、推动血液正常运行的作用，再有“心阴”体现在心中阴血、精微营养物质充足保证了心脏、血脉正常功能物质储备，起到濡养心脏、血脉的作用，二者结合通过经络联系起到推动小肠传化物功能的作用;另一方面小肠主司受盛化物、泌别清浊，实现人体消化、吸收及排泄等功能，小肠功能的正常发挥，是血脉调和、五脏得养、糟粕排泄的重要条件，其吸收水谷精微，上奉于心，化血以养心脉，重浊之糟粕、水液则下注大肠及膀胱[7]。

1.3 “心与小肠相表里”的病理联系 《诸病源候论》：“心痛而多唾者，停饮乘心之络故也，停饮者，水液之所为也……小肠，心之腑也，其水气下行于小肠，为溲便，则心络无有停饮也……若冷热相乘，致脏腑不调，津液水饮停积，上迫于心，令心气不宣畅，故痛而多唾也”，据条文所述如果小肠“受盛化物”的正常功能受到影响，会导致其传化功能障碍，营养精微物质生成减少，无法提供血脉正常的养供，一方面引起血脉正常推动血液功能下降，另一方面引起机体气血亏虚的状态，导致血液运行减缓，日久渐致血瘀。如果小肠的“泌别清浊”的功能失调，那么“清浊”物质的升降失去控制，清者不升，可生为飧泄，浊者不降，则会产生痰饮、水湿等病理性产物，而痰浊、血瘀导致心血失荣、心阳不振、心脉痹阻，发为胸痹，这与现代医学中冠心病发病机制的阐述相似[8-9]。

2 CVD与肠道微生态的相互联系印证“心与小肠相表里”理论

近年来研究证实，CVD的发生发展与肠道微生态的失衡有着密切的联系，一方面印证了“心与小肠相表里”的中医理论;另一方面在此理论的指导下，有助于进一步开展CVD与肠道微生态的研究[10]。

小肠“受盛化物”的功能与肠道微生态系统对机体物质进行代谢、消化、吸收功能相契合，肠道菌群不但促进营养物质吸收，还能将多种物质进行代谢产生对心血管系统具有调节作用的产物（如三甲胺、短链脂肪酸、次级胆汁酸、内毒素等）;小肠“泌别清浊”的功能则与肠道微生态免疫功能、对有害物质进行识别并抵御吸收的功能相关，一方面肠道屏障属于机体免疫的“第一道屏障”，是抵抗病原菌易位引起机体感染、产生炎性反应的重要组织;另一方面肠道屏障生理情况下能够限制内毒素、炎性递质吸收、调控次级胆汁酸等代谢物质摄入。因此，正如《医经精义便读·上卷》所言：“小肠中所盛者……遂上奉心而生血”，“心”的物质供应主要来源于“小肠”“泌别清浊”“受盛化物”生理功能的正常运作，若“小肠”的生理功能失常，既有碍于“心”对营养物质吸收也促进了“心”对有害物质的吸收，肠道微生态系统的失衡是促进CVD发生发展的重要危险因素。

2.1 肠道微生态与冠心病 冠心病（CHD）的主要病理基础是动脉粥样硬化（AS），炎性反应、脂质浸润促进AS斑块形成，導致冠状动脉狭窄甚至闭塞进而引起心肌缺血。肠道菌群是组成肠道微生态系统的重要部分之一，目前越来越多的研究表明AS的发生发展与肠道菌群的组成结构、功能状态有着密不可分的关系，其中在各类患有动脉粥样硬化的人群中发现，他们肠道中Collinsella菌属丰度显著增加[11]。新近研究[5，12-13]表明，细菌病原体与AS之间具有十分强的相关性，细菌通过微生物相关分子模式、宿主模式识别受体直接引起宿主慢性感染，产生慢性炎性反应，加速AS进程，参与此过程的细菌包括肺炎衣原体、牙龈卟啉单胞菌、幽门螺杆菌、科林斯拉菌和放线杆菌，值得关注的是上述细菌除了在原发部位以外，被发现不仅存在于肠道中，同时还被发现在AS斑块里。

除此以外，肠道菌群的代谢产物也是影响CHD的重要因素。氧化三甲胺（TMAO）是肠道菌群代谢物（TMA）的衍生物，临床上血浆TMAO水平和心血管不良事件发生关系密切，宿主血浆TMAO的水平与动脉粥样硬化斑块的大小、心肌梗死和猝死风险呈正相关，并且TMAO的危险比（HR）远高于传统危险因素，因此TMAO已被公认为冠心病预测的风险因子[14-18]。TMAO的前体是TMA，TMA主要来源于肠道菌群对于胆碱、甜菜碱、左旋肉碱等物质的代谢产物，经肝脏黄素单加氧酶（Flavin Monooxygenase，FMO）氧化代谢成为TMAO。TMAO一方面可以增加AS前清除受体分化抗原36和清道夫受体A的表达，导致胆固醇蓄积，另一方面抑制胆汁酸合成酶（CYP7A1）表达，降低胆固醇转运，共同促进了泡沫细胞的形成[19-20]。研究发现胆汁酸（BAs）代谢对AS的发生发展有着重要的影响，BAs不仅是一类经肠道菌群代谢的产物，还是一类可通过肠肝循环对机体产生各种效应的信号分子，BAs能够调节脂质、糖类代谢以及炎性反应等，因此BAs的代谢被认为是AS潜在的防治靶点[21-22]，肠道菌群与BAs代谢共同在机体中形成了“肠道菌群-胆汁酸”肠肝轴[23-24]。胆固醇首先在肝脏中经代谢生成初级胆汁酸，经胆道分泌至肠道由肠道菌群进一步代谢生成次级胆汁酸，临床研究[25]表明，对次级胆汁酸组成成分的调控作用主要与具有胆汁盐水解酶活性的肠道菌群代谢相关，如拟杆菌、双歧杆菌和乳酸杆菌等。胆汁酸与胆汁酸受体之间构成信号通路是胆汁酸对AS产生效应过程中关键的环节[26]，不同的次级胆汁酸对不同胆汁酸受体起产生效应各异，研究[27]发现白藜芦醇可通过调节肠道菌群结构对胆汁酸组成成分进行调控，而胆汁酸能够调控肠肝轴中法尼酯X激活受体（Farnesoid X-activated Receptor，FXR）/成纤维母细胞生长因子15（Fibroblast Growth Factor 15，FGF15）进而对机体脂质代谢进行调节;另有研究用INT-777可通过激活G蛋白偶联胆汁酸受体1（TGR5）抑制巨噬细胞内的NF-κB转录活性，减轻炎性浸润，延缓AS的病理进程[28]。

2.2 肠道微生态与心力衰竭 心力衰竭（HF）的病理进程长期以来被认为与肠道微生态改变密切相关[29-30]，目前研究发现肠道微生态主要通过以下的方式影响HF的发生发展：1）肠道屏障功能改变导致内毒素易位引发全身炎性反应[31];2）肠道菌群结构改变直接影响肠道屏障功能[32];3）肠道菌群代谢产物直接发挥效应[33]。

HF患者伴有不同程度的肠道屏障功能障碍，HF发生时会导致心输出量的减少和交感神经兴奋刺激循环血量适应性再分配，引起肠道屏障局部缺水、水肿，一半的失代偿HF患者可观察到肠黏膜内酸中毒[34-35]，肠道结构、功能的破坏导致肠屏障完整性受损，使更多内毒素进入血液易位引起全身炎性因子激活，参与心肌细胞凋亡、肥大以及纤维化过程，而炎性因子增加肠屏障的通透性，继而促进内毒素易位、炎性因子激活，形成恶性循环[31，36]。肠道菌群结构的改变能够影响肠道屏障的正常功能，有队列研究发现HF患者肠道菌群结构、功能发生改变，由黏膜生物膜组成的细菌过度生成以及细菌黏附性增加[37]，随后的研究发现致病菌如念珠菌、志贺氏菌、耶尔森菌等存在，增加了HF患者肠道屏障通透性，并与HF患者肠道中并与心力衰竭的严重程度相关[38]。肠道菌群代谢产物也是影响HF的重要因素，通过16SrRNA检测，HF患者肠道菌群的α多样性与对照组比较显著下降，通过基因富集分析发现此类患者的肠道菌群大多参与内毒素以及TMA等代谢产物的合成[39-42];另有实验研究[43]表明，无论是给主动脉缩窄术后HF模型小鼠额外补充胆碱、还是直接喂养TMAO都会增加其心肌纤维化程度、加重血流动力学紊乱、额外各种解剖学参数，而通过喂食DMB（3，3-Dimethyl-1-butanol），一种TMA抑制剂，可以显著下调TMAO水平，减轻心肌纤维化程度，改善血流动力学情况;临床研究[44]表明血浆TMAO增加与心脏舒张功能障碍相关，表明TMAO可能影响到心肌组织力学，另外有研究[45-46]也证实了血浆TMAO水平较BNP更能作为预测HF预后、再住院率的指标。肠道菌群另一种关键的代谢产物——短链脂肪酸（SCFAs）不仅能够维持肠道屏障的稳定性，还能调节机体免疫系统，起到抵御致病菌、有害物质入侵的防御功能[47]，另外SCFAs可通过特定的宿主受体识别通过调节宿主血压、抑制心室重构等改善心力衰竭预后[48-49]。胆汁酸的代谢依赖肠道菌群的作用，HF患者胆汁酸组成和含量水平较正常对照组发生显著改变，尤其是次级胆汁酸谱的改变，特定的次级胆汁酸（如熊去氧胆酸）可通过调节FXR胆汁酸受体进而抑制NF-kB引起的炎性反应，研究也表明靶向治疗FXR能减少心肌细胞凋亡、纤维化，从而改善心力衰竭预后[50-53]。

2.3 肠道微生态与高血压 越来越多研究表明肠道微生态在高血压的发生发展中起到重要作用，肠道微生态可通过肠道菌群的代谢物、肠道神经系统、肠道免疫与炎性反应等多种途径参与高血压的形成[54]。

肠道菌群通过参与机体代谢可生成多种影响血压的代谢产物，如SCFAs、TMAO、酪氨酸、硫酸氢盐和色氨酸等。高血压动物模型中代谢产生SCFAs的菌群丰度发生了变化[55]，SCFAs可通过与G蛋白偶联受体（G Protein Coupled Receptors，GPCRs）产生作用，GPCRs包括蛋白偶联受体41和嗅觉受体[56]，肠道菌群可通过产生乙酸盐、丙酸盐与OLFR78作用介导的肾素分泌使血压升高，而SCFAs与GPR41作用起到降压的作用[57];TMAO可通过参与AngII受体的肽类激素蛋白质加工显著延长AngII引起的升压效果[58-59]，促进高血压的发生发展;酪氨酸改变交感神经递质（多巴胺，去甲肾上腺素和肾上腺素）并导致交感神经兴奋[54]引起血压升高;另外，硫酸氢盐可松弛血管平滑肌、抗炎抗氧化，进而调节血压[60];再有，色氨酸通过血脑屏障在中枢神经系统中生成5-羟色胺，肠道神经系统和自主神经系统通过5-羟色胺相互沟通协同作用，自主神经系统能够通过处理肠道神经系统和肠道菌群代谢物的信号，改变了自主神经系统的活动进而调节血压[61]。除此以外，特定肠道菌群的缺乏导致肠道相关淋巴组织的发育不足以及异常的全身免疫和中枢免疫，引发炎性反应，进而导致血压升高[62-63]。

3 以肠道微生态为靶点的中医药治疗心血管疾病

在美国克利夫兰医学中心进行的研究中，首次发现了通过调控肠道微生态从而治疗心血管疾病，并提出肠道菌群是众多心血管疾病的一个关键靶点[64]，而在中医“心与小肠相表里”的理论指导下，越来越多研究表明在中醫药治疗心血管疾病的作用机制中，中医药与肠道微生态相互作用的过程是关键的一个环节。中药与肠道微生态之间的相互作用主要体现在：一方面中药有效成分对肠道菌群结构、代谢功能的调节，以及对肠道屏障功能的调控;另一方面，肠道菌群对中药有效成分结构的修饰，肠道屏障对中药的吸收与代谢等过程[65-66]。随着近年来中医药研究在肠道微生态领域的不断深入，很有可能将如我国著名微生态创始人之一的魏曦教授曾经推断的“微生态学很可能成为打开中医奥秘大门的一把金钥匙”，应用肠道微生态学打开中医药作用机制的“黑箱”。

3.1 中药单体 CVD与肠道微生态的中医药研究目前仍以中药单体为主，中药单体能通过改善肠道菌群、肠道屏障的结构和功能对CVD发挥具体作用。黄连的有效成分包括黄连素、黄连碱。研究证实了黄连素通过调控肠道菌群组成结构与功能特性，从而起到调节机体血脂水平、血糖水平和胰岛功能[67]，具体机制是黄连素通过抑制肠道厚壁杆菌、拟杆菌的生物活性，促进小鼠肠上皮禁食诱导脂肪细胞因子相关基因的上调，抑制小鼠对糖类降解与吸收，改善糖脂代谢紊乱，从而控制血糖、血脂水平[68];另外黄连素还能提升如Blautia、Allobaculum菌群的丰度，增加SCFAs水平，调节能量代谢及免疫炎性反应[69];黄连素还能激活FXR、TGF胆汁酸受体，调节肠道菌群，促进胆汁酸的肠肝循环，改善机体炎性反应、脂质水平[70]。黄连碱具有与黄连素相似的生理活性，其可通过下调变形菌门丰度调节肠道菌群结构组成、通过抑制内毒素的吸收与释放改善肠道屏障的通透性，进而抑制TLR4信号通路起到抗炎、减重的作用[71]。有研究表明，黄芩苷具有调节肠道菌群、抗炎的作用，黄芩苷实验组小鼠能够较高脂模型组小鼠显著降低脱硫弧菌属丰度，同时高剂量黄芩苷实验组小鼠的血清TNF-α、IL-6、内毒素均较高脂模型组明显下降[72]。人参主要成分之一是人参皂苷Re，其在肠道中经拟杆菌门分解为人参皂苷Rg1、Rb1和次级人参皂苷20（S）-Rg2，研究[73]表明人参皂苷Rg1可改善心肌梗死大鼠缺血/再灌注损伤大鼠的心肌氧化应激，减小心肌梗死面积，还能促进心肌梗死部位血管新生、改善左心室射血分数，抑制心室重构[74]。Chen等研究证实白藜芦醇能够改善高脂模型小鼠肠道菌群结构，抑制FXR/FGF肠肝轴循环，促进肝脏胆汁酸合成，调节脂质代谢，另外白藜芦醇还能通过调节肠道菌群结构以下调TMAO的合成，共同起到延缓动脉粥样硬化的作用[26]。

3.2 中药复方 多个研究证实中药复方可通过改善血脂、血糖以及炎性反应水平进而控制CVD的危险因素、抑制CVD进程。在基础实验研究中，有研究[75-76]证实黄连解毒汤不但能够上调高脂血症小鼠乳杆菌、双歧杆菌和拟杆菌的水平，调节能量代谢，还能降低TNF-α、IL-6和内毒素水平起到重要的抗炎作用;此外，有研究[77]表明越鞠丸可通过上调双歧杆菌科、乳杆菌科、毛螺菌科等菌群丰度，下调红蝽菌科、普雷沃菌科、气单胞菌科等菌群丰度，起到降低总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇的作用;另有研究[78]明确了泽泻汤可通过改善高脂血症大鼠肠道菌群失调情况进而降低血脂水平。在临床实践中，研究[79]表明在2型糖尿病患者中，采用葛根芩连汤干预后患者肠道梭菌细菌、双歧杆菌丰度均上调，而大肠埃希菌丰度则下调，并观察到患者空腹血糖、餐后2 h血糖和糖化血红蛋白均显著下降;另外在KK-Ay糖尿病小鼠的一项实验[80]中，葛根芩连汤表现出能够通过调控小鼠肠道菌群结构组成与功能特性，从而下调了内毒素、TNF-α、IL-6等炎性反应因子水平，起到抗炎作用。

4 结语

肠道微生态中的动态平衡与中医理论“整体观”“阴阳学说”与“藏象学说”等中医思维有相似之处，通过中医理论思维有助于研究肠道微生态与疾病的相互作用，其中“心与小肠相表里”的中医经典理论得到了现代关于CVD与肠道微生态之间相互作用研究的验证，这不仅是对此中医理论内涵的深化，也体现了其现实意义与临床价值。综合以上现代研究，CVD与肠道微生态的关系如下：1）CVD患者伴有不同程度的肠道微生态失衡（包括肠道菌群结构失衡、代谢产物异常、肠道屏障功能异常）;2）肠道菌群的易位感染引起炎性反应增加CVD风险;3）肠道菌群的结构、代谢功能失衡产生代谢产物影响CVD的发生发展;4）肠道屏障结构、功能改变影响肠道代谢产物的吸收进而影响CVD病程，在“心与小肠相表里”的理论指导下，相关研究也证实中医药可通过调节肠道微生态进而调控CVD的发生发展，不但为进一步开展CVD的中医药研究奠定了良好的基础，同时也为治疗CVD开拓了新的药物靶点。

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（2019-06-11收稿 责任编辑：芮莉莉）