川芎嗪注射液对急性缺血性脑卒中疗效与安全性的Meta分析

顾任钧 李子赟 李鹏飞 张春兵

摘要 目的：系统评价川芎嗪注射液治疗急性缺血性脑卒中的疗效与安全性。方法：计算机检PubMed，Cochrane，Embase，Medline，Web of Science，中国知网，万方数据库，维普数据库和中国生物医学文献数据库。检索时限均为从建库至2020年3月1日。检索对象为所有川芎嗪注射液治疗急性缺血性脑卒中患者的临床随机对照实验文献。根据Cochrane系统评价手册对纳入文献的质量进行评价，采用RevMan5.2进行Meta分析。结果：纳入以有效率、神经功能缺损评分、血液流变学指标为评价标准的文献共21篇，观察组病例1 084例，对照组病例1 055例。Meta分析结果显示，有效率RR=1.19，95%CI[1.14，1.24];神经功能缺损评分WMD=-3.62，95%CI[-4.41，-2.84];血液流变学指标中，全血低切黏度WMD=-1.37，95%CI[-1.73，-1.01];全血高切黏度WMD=-0.73，95%CI[-0.91，-0.55];红细胞压积WMD=-4.36，95%CI[-6.93，-1.78];纤维蛋白原WMD=-0.49，95%CI[-0.77，-0.21];红细胞聚集指数WMD=-0.57，95%CI[-0.81，-0.34];不良事件RR=0.83，95%CI[0.36，1.90]。结论：现有的临床证据表明，川芎嗪注射液对急性缺血性脑卒中患者有较好的治疗作用，对改善其血液流变学指标有一定的作用，川芎嗪注射液是一种相对安全的中药制剂。

关键词 川芎嗪注射液;缺血性脑卒中;随机对照实验;系统评价;Meta分析

Abstract Objective：To evaluate the efficacy and safety of Ligustrazine Injection on acute ischemic stroke. Methods：Database of PubMed， Cochrane，Embase，Medline，Web of Science， CNKI， Wanfang， VIP and SinoMed were searched. The retrieval time were from the establishment of the database to 1st March 2020. The retrieval object was all the clinical randomized controlled trials literature of ligustrazine Injection in the treatment of patients with acute ischemic stroke. According to the Cochrane systematic review manual， the quality of the included literature was evaluated， and RevMan5.2 was used for Meta analysis. Results：A total of 21 papers based on effective rate， neurological deficit score， and hemorheological indicators were included. There were 1 084 cases in the observation group and 1 055 cases in the control group. Meta analysis results showed that the effective rate RR=1.19， 95%CI [1.14， 1.24]; neurological deficit score WMD=-3.62， 95%CI [-4.41，-2.84]; among the hemorheology indexes， whole blood is low shear viscosity WMD=-1.37，95%CI[-1.73，-1.01]; whole blood high shear viscosity WMD=-0.73，95%CI[-0.91，-0.55]; Hematocrit WMD=-4.36，95%CI [-6.93，-1.78]; fibrinogen WMD=-0.49，95%CI[-0.77，-0.21]; red blood cell aggregation index WMD=-0.57，95%CI[-0.81，-0.34]; adverse events RR=0.83， 95% CI [0.36， 1.90]. Conclusion：The existing clinical evidence suggests that ligustrazine injection is effective on acute ischemic stroke and improving hemorheology index. Ligustrazine injection is a relatively safe traditional Chinese medicine preparation.

Keywords Ligustrazine Injection; Ischemic stroke; Randomized controlled trial; Systematic review; Meta-analysis

中圖分类号：R255.2文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.19.012

脑卒中是严重危害人类健康的疾病，具有高死亡率、高残疾率、高发病率等特点[1-2]。脑卒中的后遗症，已经严重的影响到患者的生命质量，并造成长期的经济负担[3]。脑卒中可分为缺血性脑卒中和出血性脑卒中，对缺血性脑卒中的治疗越早，预后越好，因此，早期积极有效的治疗，对降低缺血性脑卒中患者的致残率和加快脑卒中患者机体的康复具有重要意义。

川芎嗪是伞状植物川芎提取的有效成分，可以改善脑循环，对脑缺血再灌注所致的脑损伤有保护作用[4]。临床采用以川芎嗪为主要成分的注射液包含川芎嗪注射液、盐酸川芎嗪注射液和磷酸川芎嗪注射液，早期的相关Meta分析[5-6]由于缺乏高质量的实验，无法得出相关证据。中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010[7]中提到尚待高质量的临床实验提升证据等级，后续的指南[8]更新未能补充相关证据。本文检索了自建库以来发表的使用川芎嗪注射液治疗脑卒中的随机对照实验，评估川芎嗪注射液治疗急性缺血性脑卒中的疗效与安全性，以期为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索 电子检索PubMed、Cochrane、Embase、Medline、Web of Science、中国知网、万方数据库、维普数据库和中国生物医学文献数据库。检索时限均为从建库至2020年3月1日。其中使用的中文检索词为“川芎嗪注射液”并且“脑卒中”或“川芎嗪注射液”并且“中风”，英文检索格式如下：#1.Search" tetramethylpyrazine"[Mesh];#2.Search Search：（（（（（Liqustrazine）OR（TMPZ））OR（chuanxiongzine））OR（tetramethyl pyrazine））OR（tetramethylpyrazine hydrochloride））OR（Liqustrazine）;#3.Search #1 or #2;#4.Search "Stroke"[Mesh];#5.Search（（（（（（（（（（（（（（（（（（（（（（（（（（Strokes）OR Cerebrovascular Accident）OR Cerebrovascular Accidents）OR CVA（Cerebrovascular Accident））OR CVAs（Cerebrovascular Accident））OR Cerebrovascular Apoplexy）OR Apoplexy，Cerebrovascular）OR Vascular Accident，Brain）OR Brain Vascular Accident）OR Brain Vascular Accidents）OR Vascular Accidents，Brain）OR Cerebrovascular Stroke）OR Cerebrovascular Strokes）OR Stroke，Cerebrovascular）OR Strokes，Cerebrovascular）OR Apoplexy）OR Cerebral Stroke）OR Cerebral Strokes）OR Stroke，Cerebral）OR strokes，Cerebral）OR Stroke，Acute）OR Acute Stroke）OR Strokes，Acute）OR Cerebrovascular Accident，Acute）OR Acute Cerebrovascular Accident）OR Acute Cerebrovascular Accidents）OR Cerebrovascular Accidents，Acute;#6.Search #4 or #5;#7.Search #3 and #6;#8.#7 Filters：Randomized Controlled Trial。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型 使用以川芎嗪注射液治疗急性缺血性脑卒中的随机对照实验，并且为公开发表的文献。

1.2.2 研究对象 符合公认的脑卒中或者中风的诊断标准的患者[9]，不限性别，年龄，BMI等。

1.2.3 干预措施 采用川芎嗪注射液治疗联合其他干预措施与单纯其他干预措施进行比较。

1.2.4 质量评价标准 根据Cochrane协作组偏倚风险评估工具[10]，由2位作者独立对纳入文献的偏倚风险评估，意见不同时讨论决定。偏倚风险评估分别从随机序列产生、分配隐藏、研究者和受试者施盲、研究结局盲法评价、结局数据的完整性、选择性报告研究结果、其他偏倚7个条目进行评价。使用绿、黄、红颜色与“+”“-”“？”符号表示“低风险偏倚”“高风险偏倚”和“不清楚”，并对纳入的文献逐一进行评价。采用漏斗图对主要评价指标进行发表偏倚评估，使用Revman5.2軟件完成漏斗图的绘制。

1.3 排除标准 1）同一作者重复发表或资料重复的文献。2）观察组/对照组小于20例或总例数小于40例的文献。

1.4 诊断标准 符合公认的脑卒中或者中风的诊断标准[9]，并经颅脑电子计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）确诊。主要评价指标：有效率和神经功能缺损评分（NIHSS）参考《脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准（1995）》[11]：基本痊愈为患者临床症状完全消失，神经功能缺损程度评分减少在91%～100%，病残的程度为0级;显著进步为患者临床症状及体征明显减轻，神经功能缺损程度评分减少在46%～90%，病残的程度为1～3级;进步为患者临床症状和体征有所好转，神经功能缺损程度评分减少在18%～45%;无变化为患者临床症状及体征未见改变，神经功能缺损程度评分减少低于17%;恶化为患者临床症状及体征加重，神经功能缺损程度评分较治疗前降低，以基本痊愈+显著进步+进步计算总有效率。

1.5 资料提取 本文的2位作者根据纳入排除标准进行文献纳入，意见不统一时由第3位作者或小组讨论决定。

1.6 统计分析 纳入研究的连续性变量使用WMD及其95%CI为效应量进行合并，二分类变量使用RR及其95%CI为效应量进行合并。使用I2及异质性检验P值反映统计学异质性大小，当I2>50%或异质性检验P<0.1时，认为研究间具有统计性异质性，当异质性检验P>0.1时，研究间具有较好的同质性，使用漏斗图，亚组分析探讨异质性来源。考虑临床实践中，川芎嗪注射液与临床常规治疗方案存在潜在的临床异质性，故本研究采用随机效应模型进行合并。以P<0.05为差异有统计学意义，统计计算过程使用RevMan5.2软件完成。

2 结果

2.1 文献检索结果 经电子检索，共检出相关文献1 818篇，去除重复文献后得出932篇文献，根据纳入标准、排除标准，最后纳入符合条件的文献21篇。具体筛选流程如图1所示。

2.2 纳入研究表 研究共纳入符合标准的文献21篇，纳入观察组病例1 113例，对照组病例1 084例，共纳入病例2 197例。纳入评价指标为有效率的文献16篇，神经功能缺损评分文献9篇，全血低切黏度文献7篇，全血高切黏度文献8篇，红细胞压积比较文献4篇，纤维蛋白原比较文献5篇，红细胞聚集指数3篇。见表1。

21篇文献均采用随机分配观察组与对照组，其中3篇文采用随机数字法，2篇文献采用随机排列法。仅有1篇文献描述了参与人员的双盲，9篇文献因观察组与对照组人数不同，可能存在其他偏倚。21篇文献风险评估情况见图2。

2.3 总有效率的Meta分析

2.3.1 有效率 16篇[13-17，19-20.22-24，26，28-32]文献报道了有效率，采用固定效应模型合并分析，二分类变量使用RR及其95%CI为效应量进行合并。合并效应量为RR=1.19，95%CI[1.14，1.24]，I2=0%，各组间具有同质性，可合并分析，P<0.05，观察组与对照组有效率差异有统计学意义，提示川芎嗪注射液对治疗急性缺血性脑卒中有疗效。

2.3.2 川芎嗪注射液种类亚组分析 16篇纳入文献中有10篇[14，16，19，22-23，26，28-31]使用了川芎嗪注射液，5篇[13，17，20，24，32]使用了盐酸川芎嗪注射液，1篇[15]使用了磷酸川芎嗪注射液。川芎嗪注射液合并效应量RR=1.19，95%CI[1.13，1.25]，I2=21%;盐酸川芎嗪注射液合并效应量RR=1.18，95%CI[1.09，1.27]，I2=0%;磷酸川芎嗪注射液RR=1.30，95%CI[0.93，1.80]，各组异质性小，且有统计学意义，现有数据表明川芎嗪注射液、盐酸川芎嗪注射液、磷酸川芎嗪注射液均对急性出血性脑卒中有一定疗效，且，使用不同种类川芎嗪注射液疗效差异无统计学意义。见图3。

2.3.3 川芎嗪注射液剂量亚组分析 使用川芎嗪注射液剂量小于100 mg的5篇文献[13，23，28，30-31]的有效率合并统计量结果显示RR=1.20，95%CI[1.12.29]，I2=0%。剂量在100～200 mg的川芎嗪注射液的10篇文献[14-16，19-20，22，24，26，29，32]中有效率合并效应量为RR=1.19，95%CI[1.12，1.25]，I2=20%。使用川芎嗪注射液剂量大于300 mg的1篇文献[17]的有效率效应量为RR=1.19，95%CI[1.01，1.40]。总合并效应量为RR=1.19，95%CI[1.14，1.24]，I2=0%，组间无明显异质性，P<0.05，观察组与对照组剂量差异均有统计学意义，现有数据表明不同剂量的川芎嗪注射液均对治疗脑卒有疗效。见图4。

2.3.4 有效率发表偏倚 漏斗图结果显示不对称，且纳入研究多为小样本阳性结果，故存在一定的发表偏倚。见图5。

2.4 神经功能缺损评分的Meta分析

2.4.1 神经功能缺损评分 共有9文献[13，15-16，23-27，31]使用了神经功能缺损评分作为评价指标，考虑到临床异质性，故采用随机效应模型合并分析，总合并结果为WMD=-3.62，95%CI[-4.41，-2.84]，I2=0%，P<0.05，观察组与对照组神经功能缺损评分差异有统计学意义，异质性小，提示使用川芎嗪注射液可以改善神经功能缺损评分。

2.4.2 川芎嗪注射液种类影响神经功能缺损评分的亚组分析 在描述神经功能缺损评分的文章中，有6篇文献[16，23，25-27，31]包含了川芎嗪注射液，其合并效应量WMD=-3.37，95%CI[-4.43，-2.30]，I2=11%，P<0.05，差异有统計学意义;2篇文献[13，24]中描述了盐酸川芎嗪注射液，WMD=-4.30，95%CI[-5.67，-2.93]，I2=0%，P<0.05，差异有统计学意义;1篇文献[15]包含了磷酸川芎嗪注射液，WMD=-2.90，95%CI[-6.76，-0.96]，P=0.14，数据差异无统计意义，亚组分析结果提示川芎嗪注射液与盐酸川芎嗪注射液对改善神经功能缺损均有帮助。见图6。

2.4.3 川芎嗪注射液剂量影响神经功能缺损评分的亚组分析 5篇文章[13，23，25，27，31]报道了计量小于100 mg的川芎嗪注射液，其合并效应量WMD=-3.76，95%CI[-4.85，-2.67]，I2=1%;4篇文章[15-16，24，26]包含剂量100～200 mg的川芎嗪注射液，合并效应量WMD=-3.48，95%CI[-4.61，-2.35]，I2=0%，P<0.05，数据差异均有统计学意义，表明了不同剂量的川芎嗪注射液均能降低神经功能缺损评分。见图7。

2.4.4 川芎嗪注射液剂量影响神经功能缺损评分的发表偏倚 漏斗图显示不对称，虽然各合并结果异质性小，但纳入文献多为小阳性样本，故可能存在发表偏倚。见图8。

2.5 全血低切黏度的Meta分析 有7篇文献[12，16-17，20-21，24，32]描述了全血低切黏度，考虑到临床异质性，采用随机效应模型，I2=41%，异质性在可接受范围内，合并效应量WMD=-1.37，95%CI[-1.73，-1.01]，且P<0.05，观察组与对照组差异有统计学意义，提示使用川芎嗪的观察组全血低切黏度较对照组低，表明川芎嗪可以降低全血低切黏度。见图9。

2.6 全血高切黏度的Meta分析 涉及全血高切浓度的文献有8篇[12，16-18，20-21，24，32]，各个文献间存在异质性I2=76%，故采用随机效应模型，合并效应量WMD=-0.73，95%CI[-0.91，-0.55]，P<0.05，且观察组与对照组差异有统计学意义，现有数据表明川芎嗪可以降低全血高切黏度。见图10。

2.7 红细胞压积的Meta分析 纳入的4项实验[16-17，19，24]涉及红细胞压积，因考虑到临床异质性，选用随机效应模型，各文献间存在异质性，I2=92%，P<0.05，其Meta分析结果显示：合并效应量为WMD=-4.36，95%CI[-6.93，-1.78]，Meta分析结果有统计学意义，提示观察组使用川芎嗪注射液后与对照组比较降低了红细胞压积。见图11。

2.8 纤维蛋白原的Meta分析 共5项实验[12，16-17，20，24]对比了纤维蛋白原的变化，共纳入观察组病例223例，对照组病例204例，I2=84%，P<0.000 1，各个实验中存在异质性，采用随机效应模型，其Meta分析结果显示：合并效应量为WMD=-0.49，95%CI[-0.77，-0.21]，结果差异有统计学意义（P<0.05），5项实验合并结果提示川芎嗪注射液可以降低纤维蛋白原。见图12。

2.9 红细胞聚集指数的Meta分析 共3项实验[18-19，32]包含了红细胞聚集指数，合并效应量为WMD=-0.57，95%CI[-0.81，-0.34]，I2=91%，差异有统计学意义，提示使用川芎嗪注射液可以降低红细胞聚集指数，Meta分析包含了观察组病例262例，对照组病例254例，包含文献少，纳入实验例数少且存在异质性，证据等级不高。见图13。

2.10 不良事件 纳入文献中，3篇文献[15，19，31]进行了“安全性评价”分析，Meta分析结果显示，RR=0.83，95%CI[0.36，1.90]，I2=0%，差异无统计学意义（P=0.66）。表明实验组与对照组发生不良事件的情况无差异，提示川芎嗪注射液是一种相对安全的中药制剂。以上病例均未予特殊处置，治疗结束后上述症状自行消失。见图14。

3 讨论

3.1 临床意义与安全性分析 川芎嗪是川芎的主要成分之一，能改善血液循环[33]，对缺血性脑卒中后脑缺血再灌注所致的脑损伤有保护作用，可以缓解脑卒中病情的恶化和减少死亡或致残率。临床上川芎嗪制剂的使用，缺少循证医学对疗效与安全性的评价。本次研究可以更全面完整的为临床川芎嗪注射液的使用提供参考依据，本文对纳入的21篇川芎嗪注射液治疗急性缺血性脑卒中的实验资料，进行系统性分析，Meta分析结果显示：有效率RR=1.19，95%CI[1.14，1.24];神经功能缺损评分WMD=-3.62，95%CI[-4.41，-2.84];全血低切黏度WMD=-1.37，95%CI[-1.73，-1.01];全血高切黏度WMD=-0.73，95%CI[-0.91，-0.55];红细胞压积WMD=-4.36，95%CI[-6.93，-1.78];纤维蛋白原WMD=-0.49，95%CI[-0.77，-0.21];红细胞聚集指數WMD=-0.57，95%CI[-0.81，-0.34]。合并效应量均有统计学意义。本次研究采用有效率与神经功能缺损评分作为主要指标，根据Meta分析结果提示川芎嗪注射液对治疗急性缺血性脑卒中有一定的疗效。以血液流变学指标（全血低切黏度、全血高切黏度、红细胞压积、纤维蛋白原、红细胞聚集指数）作为次要指标，Meta分析提示川芎嗪制剂可以改善急性缺血性脑卒中相关血液流变学指标。但考虑到血液流变学指标检验结果并不一定与临床症状及病情呈正相关，此类检验结果仅为临床治疗提供参考。在纳入的文献中，观察组有9例不良事件，对照组有11例不良事件，发生不良事件的观察组与对照组人数比例接近，且在未予特殊处理的前提下，不良症状大多在治疗结束后消失，无法说明川芎嗪注射液的使用会引发不良反应，提示川芎嗪注射液是一种较安全的中药制剂。与早期的系统评价和Meta分析[5-6，34]比较，本研究纳入了后续更多相关的随机对照实验，扩大了研究样本量，其次，本研究仅针对以川芎嗪注射液为变量的实验，采用川芎嗪注射液结合基础治疗与单独使用基础治疗进行比较，比较了川芎嗪注射液对急性缺血性脑卒中的影响，减少了异质性的来源，提供了较为可靠的研究结论。

3.2 研究局限性 本次研究为临床提供参考依据的同时也存在一定的局限性：1）纳入文献质量一般，篇数不足，总样本量偏少。2）纳入的21篇文献均采用随机分配，其中部分使用随机数字法，但所有文献均未提及盲法的实施。3）所有纳入的实验均未进行临床实验注册，在一定程度上影响了研究的论证强度。4）多数纳入的实验缺乏安全性评价方案。5）基础治疗中不同用药和疗程可能造成结果的差异性并产生的偏倚，在一定程度上影响了结论的可靠性。

3.3 对今后研究的建议 本研究结果提示了川芎嗪注射液结合基础治疗缺血性脑卒中效果优于仅使用基础治疗。临床实验上需设计更严谨的治疗方案和长期的随访，为评估川芎嗪注射液治疗急性缺血性脑卒中患者提供更多高质量的依据。当前研究存在一定的局限性，期待临床实验通过更严谨的实验设计、更全面的指标、大样本高质量的随机对照实验来提升证据等级。

利益冲突声明：本研究的所有作者声明无相关利益冲突。

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（2020-05-09收稿 责任编辑：王明）