双相情感障碍与多囊卵巢综合征的神经生化研究进展

尚玉珊 戴春晓

[摘要] 双相情感障碍（BD）是反复发作、临床表现多样、发病机制复杂的疾病，同时可伴发多种内分泌疾病。多囊卵巢综合征（PCOS）是内分泌紊乱疾病，同样多病因、病理生理机制复杂。本文归纳并简述了相关文献在神经生化方面，主要是5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）、多巴胺（DA）、β-内啡肽（β-EP）、乙酰胆碱（Ach）、γ-氨基丁酸（GABA）等多种神经递质及受体在BD与PCOS之间变化的研究进展。由此得出，BD和PCOS在神经生化方面有一定的关联性，其中神经递质变化影响着疾病的发生发展。神经生化均参与了BD与PCOS的发病机制，其动态变化及关联性能够提示两者的发病、治疗关键及缓解途径。

[关键词] 双相情感障碍;多囊卵巢综合征;神经递质;神经生化

[中图分类号] R749.4          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2020）26-0185-04

[Abstract] Bipolar disorder（BD） is a kind of disease featuring repeated outbreak， multiple clinical manifestations and complicated pathogenesis， and can be accompanied by a variety of endocrine diseases. Polycystic ovary syndrome（PCOS） is an endocrine disorder with multiple etiologies and complicated pathophysiological mechanism. In this paper， on neurobiochemical aspect， literatures for the changes of neurotransmitters and receptors such as serotonin（5-HT）， norepinephrine（NE）， dopamine（DA）， β endorphin（β-EP）， acetylcholine（Ach）， γ-aminobutyric acid（GABA） in BD and PCOS were reviewed. Therefore， BD and PCOS have a certain correlation in neurobiochemistry， in which neurotransmitter changes affect the onset and development of the diseases. Neurobiochemistry is involved in the pathogenesis of BD and PCOS， and its dynamic changes and relevance can indicate the pathogenesis， treatment and remission of both.

[Key words] Bipolar disorder; Polycystic ovary syndrome; Neurotransmitter; Neurobiochemistry

雙相情感障碍（Bipolar disorder，BD）是一种慢性精神障碍，其三种主要形式反复发作：躁狂、抑郁和混合发作[1]。在一般人群中，BD的终生患病率估计为2%～4%，它是全世界第六大致残原因[2]。BD女性患者月经和代谢异常的患病率高，Rasgon等[3-4]报道，65%月经异常女性伴发BD，38%女性BD患者治疗后出现月经异常。2018年Sabreena等[5]研究发现，调查200名BD患者，46例（23%）合并多囊卵巢综合征，45%存在月经紊乱，27%超声提示多囊卵巢，合并诊断为PCOS的BD患者中19.2%有服用丙戊酸钠史。

多囊卵巢综合征（Polycystic ovary syndrome，PCOS）是一种非常普遍的内分泌疾病，是导致不孕的主要原因，至少影响10%的育龄妇女[6]。根据鹿特丹标准，要诊断PCOS，女性必须表现出三种主要特征中的两种：（1）减少或停止排卵;（2）临床和（或）生化上的高雄激素血症;（3）多囊卵巢[7]。且PCOS与大量的代谢疾病有关，包括肥胖、高血压、血脂异常、胰岛素抵抗、糖耐量受损和糖尿病等[8]。1935年Stein和Leventhal首次报道7例闭经、多毛、肥胖患者，伴双侧卵巢增大及多囊性变，将其命名为Stein-Leventh综合征（S-L综合征）[9]。Arabella等[10]研究72名PCOS门诊患者，发现41例（57%）至少有一个精神病诊断，其中情绪障碍的患病率达到78%，最常见的诊断是抑郁症（26.4%）和BD（11.1%）。2018年Dokras等[11]发现超过60%的PCOS女性被诊断出至少有一种精神障碍。

既往研究表明，PCOS在BD患者中有着高发病率，可能是由于PCOS疾病本身的原因，或是药物的结果（如丙戊酸盐，一种常见的心境稳定剂），BD可能直接或间接导致PCOS，不正常的月经周期与不稳定的情绪症状可能是二者之间的联系[3]。同时，BD与PCOS也有着许多共同的临床表现，如肥胖、胰岛素抵抗、高血糖等代谢综合征。另有研究表明，BD与PCOS的发病有一定解剖学联系，二者有着相似的遗传基础和共同的生化基础，神经内分泌轴调节生殖的神经递质失衡，可以解释BD女性患者中的高PCOS患病率[12]。以上研究说明两种疾病在各方面具有相似性与特殊性，本文现以神经递质作为桥梁，探讨其在BD与PCOS之间的变化，简单阐明两者的关联性。

1 神经递质

1.1 5-羟色胺（5-HT）

5-HT能神经元分布在下丘脑、丘脑、基底神经节、边缘系统，能调节黄体生成素（LH）的分泌，主要是抑制其分泌。有研究发现，5-HT和大脑皮层感觉运动活动呈相反关系[13]，这意味着减少5-HT的有效性，则皮层感觉运动活动增加[14]。有研究发现，雌鼠受到慢性心理应激刺激后，其脑组织中5羟基吲哚乙酸（5-HIAA）、5-HT含量下降，出现生殖功能抑制现象[15]。PCOS患者中5-HT减少，则LH分泌过多，高水平的LH刺激卵巢产生雄激素，同时刺激异常的卵母细胞成熟，激活的初级卵泡过早停止生长，导致卵泡发育障碍[16]。另有研究发现，PCOS不孕患者的5-HT及其代谢产物5-HIAA均显著降低[17]。Nikolaus等[18]研究发现，在双相障碍患者中，5-HT水平下降普遍存在，特别是躁狂相下降明显。低水平的5-HT假说仍然是大多数抑郁发作研究的基础[19]，其常与行为冲动有关，行为冲动是BD躁狂相的一个核心症状[20-21]。但同时，有学者认为5-HT对抑郁症状没有任何调节控制作用[22]，还有研究发现抑郁发作患者的5-HT增加[23]。袁裕波等[24]的研究发现，正常人血清5-HT浓度约为120.00 ng/L，躁狂症患者达225.41 ng/L，患者的5-HT浓度显著上升。

因此，BD与PCOS患者中均出现的5-HT水平下降，可能是其共同的发病机制或关联点。5-HT对BD的影响假说，各项研究观点不一，仍需深入研究。5-HT不仅能够自我调节，还参与了其他神经递质的调节，如通过负反馈调控抑制去甲肾上腺素（NE）、多巴胺（DA）的释放，在某种情形下促进DA的释放，甚至5-HT可通过作用于γ-氨基丁酸（GABA）神经元而抑制DA的释放。

1.2 去甲肾上腺素（NE）

NE能系统主要在脑干的蓝斑核内合成，另外一部分在脑干的外侧盖区合成，是一个重要的激活因子，能够刺激GnRH和垂体LH的分泌，且可与5-HT进行交互调节。NE对5-HT的释放具有双向调节作用，作用方式取决于神经受体的类型及部位。目前的研究均一致认为，NE和PCOS有正相关性。Yoshino等[25]发现PCOS患者NE的中枢代谢产物3-甲氧基-4-羟基苯乙醇（MHPG）与LH呈正相关，推测PCOS神经递质水平变化导致GnRH的分泌紊乱。在BD患者的发病机理中，5-HT和NE水平是相互影响的，5-HT功能降低在前，BD患者的发作相取决于NE紊乱的方向（升高或降低），NE过多被认为导致躁狂，NE减少导致抑郁。Wiste等[26]发现，BD患者抑郁发作时，NE和5-HT活性均有降低。而Marquis等[27]研究发现，BD患者的NE在几个脑皮层区域和丘脑中增加明显，5-HT及其代谢产物在大脑皮层中减少。以上研究提示NE水平增高是PCOS与BD的相似点，推测BD患者的躁狂可能与PCOS更密切相关，但NE水平在两者中的因果关系，仍需进一步研究论证。

1.3多巴胺（DA）

DA主要在脑干神经递质中枢合成，特别是腹侧盖区和黑质，然后向多数不同的脑区传出，DA是维持GnRH和LH基础分泌的重要因素，其主要作用是抑制GnRH的释放，且与LH分泌呈负相关。有报道PCOS患者尿中DA代谢物下降，NE代谢物排泄增加，推测是DA转化为NE，从而引起DA数量不足。Xiaobo等[17]研究发现DA代谢物高香草酸（HVA）在患有PCOS的不孕症患者中显著低于未患有PCOS的不孕症患者。而在BD患者中，Nikolaus等[18]发现BD抑郁发作时DA功能下降。张文跃等[28]发现双相躁狂的发作与DA能亢进有关。Yoshimura等[29]研究利培酮治療躁狂患者，发现其DA代谢物HVA也随之下降。Ashok等[30]提出证据，支持BD的DA假说，即BD躁狂发作时DA功能亢进，抑郁发作时DA功能减弱。近年来研究发现，BD与NE、5-HT、DA在体内的异常升高均有关，躁狂发作时NE增加，DA是NE的前体物质，能够对人们的情绪产生直接影响[31]，经齐拉西酮联合碳酸锂缓释片治疗后，三种递质水平均明显下降[24]。这些研究表明DA功能的变化，特别是DA水平下降，均与BD的抑郁相及PCOS有关。虽说法不一，但有一点可以明确，即情绪递质对GnRH的释放确实产生影响，进而解释PCOS内分泌失调多样化的临床表现。

1.4 其他神经递质

另外，β-内啡肽（β-EP）、γ-氨基丁酸（GABA）、乙酰胆碱（Ach）等神经递质的变化也影响BD和PCOS的发病。Kialka等[32-33]分别于2016年、2017年报道两项研究，发现PCOS患者较健康组血浆中β-EP水平显著升高，β-EP同时参与其他激素分泌，提高PCOS患者的压力疼痛阈值，表明内源性阿片类物质（β-EP）参与了PCOS的发病过程。有研究结果表明，PCOS患者脑脊液中的γ-氨基丁酸（GABA）水平升高，继而使GnRH分泌增加[34]。而Ullah等[35]研究发现，GABA和总睾酮水平之间呈负相关性，一项大鼠模型研究提示，口服GABA具有明显的抗雄激素作用，能显著降低血清总睾酮水平，减少卵巢囊肿形成。同时最新的研究也发现，PCOS患者血清GABA水平明显减少[36]。而在双相情感障碍中，抑郁症状可能与GABA功能不足有关[37]，有学者分析丙戊酸钠缓释片可有效控制代谢物，抑制GABA降解，提升GABA合成，对躁狂发作有良好的治疗效果[38]。BD还与乙酰胆碱（Ach）有关，研究表明Ach过度分泌可能导致抑郁，拟胆碱药也可改变正常人的情绪[39]。因此，GABA也积极参与了BD和PCOS的发病机制，其水平下降可能是两者相互关联或致病的原因。由于BD和PCOS的病因、病理生理、临床表现复杂多样，许多其他神经递质也参与了两者的发生发展，需进一步研究。

2 小结与展望

现有的临床及实验研究表明，神经递质的变化引起GnRH分泌紊乱，导致性激素反馈机制失常，表现为月经失调、卵巢多囊化和高雄激素血症等;并引起情绪、行为等的变化异常，导致抑郁、躁狂的发作。双相情感障碍与多囊卵巢综合征关系密切，两者病理生理学机制及临床表现复杂，神经递质同时参与了两者的发病，具有关联性，其动态变化影响着疾病的发生、发展及缓解。如果通过药物治疗调整体内神经递质的变化，继而调控神经内分泌功能，则为治疗两种疾病、共病或预防提供了新的治疗思路。随着分子生物学、分子遗传学、功能影像学等研究的不断深入，两者之间的关联性、风险因子或特异性指标将被更多地发现，有助于两种疾病的诊断、治疗及预后评估。

[参考文献]

[1] Colpo GD，Leffa DD，Kohler CA，et al.Is bipolar disorder associated with accelerating aging？ A meta-analysis of telomere length studies[J].Affect Disord，2015，186（1）：241-248.

[2] Grande I，Berk M，Birmaher B，et al.Bipolar disorder[J].Lancet，2016，387（10027）：1561-1572.

[3] Rasgon N，Bauer M，Glenn T，et al.Menstrual cycle related mood changes in women with bipolar disorder[J].Bipolar disord，2003，5（1）：48-52.

[4] Rasgon NL，Altshuler LL，Fairbanks L，et al.Reproductive function and risk for PCOS in women treated for bipolar disorder[J].Bipolar Disord，2005，7（3）：246-259.

[5] Sabreena Q，Arshad H，Mohammad HB，et al.Polycystic ovary syndrome in bipolar affective disorder：A hospital-based study[J].Psychol Med，2018，40（2）：121-128.

[6] Azziz R，Carmina E，Chen Z，et al.Polycystic ovary syndrome[J].Nat Rev Dis Primers，2016，2（1）：16 057.

[7] The Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group.Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome（PCOS）[J].Hum Reprod，2004， 81（1）：19-25.

[8] Wild RA，Carmina E，Diamanti-Kandarakis E.Assessment of cardiovascular risk and prevention of cardiovascular disease in women with the polycystic ovary syndrome：A consensus statement by the androgen excess and polycystic ovary syndrome（AE-PCOS） society[J].Clin Endocrinol Metab，2010，95（5）：2038-2049.

[9] 肖卓妮.多囊卵巢綜合征的遗传学研究进展[J].国外医学：妇幼保健分册，2003，14（3）：147-149.

[10] Arabella R，André BV，Moema dos R.Prevalence of psychiatric disorders in patients with polycystic ovary syndrome[J].Comprehensive Psychiatry，2010，51（6）：599-602.

[11] Dokras A，Stener VE，Yildiz BO，et al.Androgen excess-polycystic ovary syndrome society：Position statement on depression，anxiety，quality of life and eating disorders in polycystic ovary syndrome[J].Fertil Steril，2018，109：888-899.

[12] Qadri S，Hussain A，Bhat M，et al.Polycystic ovary syndrome in bipolar aective disorder：A hospital-based study[J].Psychol Med，2018，40（2）：121-128.

[13] Conio B，Martino M，Magioncalda P，et al.Opposite effects of dopamine and serotonin on resting-state networks：Review and implications for psychiatric disorders[J].Mol Psychiatry，2020，25（1）：82-93.

[31] 孫志国，杨巍，冯萍萍，等.广泛性焦虑症患者血清神经递质及凝血相关指标的变化分析[J].中国实用神经疾病杂志，2016，19（16）：36-37.

[32] Kialka M，Milewicz T，Spa？覥kowska M，et al.β-endorphins plasma level is higher in lean polycystic ovary syndrome（PCOS） women[J].Exp Clin Endocrinol Diabetes，2016， 124（1）：55-60.

[33] Kia？覥ka M，Milewicz T，Mrozińska S，et al.Pressure pain threshold and β-endorphins plasma level are higher in lean polycystic ovary syndrome women[J].Minerva Endocrinol，2017，42（4）：297-305.

[34] Kawwass JF，Sanders KM，Loucks TL，et al.Increased cerebrospinal fluid levels of gaba，testosterone and estradiol in women with polycystic ovary syndrome[J].Hum Reprod，2017，32（7）：1450-1456.

[35] Ullah A，Jahan S，Razak S，et al.Protective effects of GABA against metabolic and reproductive disturbances in letrozole induced polycystic ovarian syndrome in rats[J].Ovarian Res，2017，10（1）：62-70.

[36] Rasha AR，Nermeen ZA，Sahar MA，et al.Decreased serum level of Gamma-amino butyric acid in egyptian infertile females with polycystic ovary syndrome is correlated with dyslipidemia，total testosterone and 25（OH） vitamin D levels[J].Med Biochem，2019，38（4）：512-518.

[37] Kaufman RE，Ostacher MJ，Marks EH.Brain GABA levels in patients with bipolar disorder[J].Progress in Neuro-Psycho-pharmacology&Biological Psychiatry，2009，33（3）：427-434.

[38] 童容容.丙戊酸钠缓释片联合碳酸锂治疗双向情感障碍躁狂发作的效果[J].上海医药，2017，38（18）：25-26， 31.

[39] 杜永慧，易正辉.双相障碍的神经生化研究进展[J].神经疾病与精神卫生，2010，10（3）：302-304.

（收稿日期：2019-09-23）