阿尔茨海默病患者外周血中性粒细胞/淋巴细胞比值、血清C反应蛋白及白介素6水平变化及其临床意义

杜更胜

[摘要] 目的 探討阿尔茨海默病（AD）患者外周血中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）、血清C反应蛋白（CRP）及白介素6（IL-6）水平变化及其临床意义。 方法 选取 2016年1月～2018年12月我院收治的AD患者68例作为研究对象（AD组），同期选取血管性痴呆患者30例作为对照组（VD组），同时选取在本院体检健康老年人30例作为健康对照组。根据临床痴呆量表将AD患者分为轻度组、中度组和重度组。比较各组NLR、CRP及IL-6水平，并对结果进行Pearson相关性分析。 结果 AD组患者CRP及IL-6水平显著高于VD组和健康对照组，差异有统计学意义（P<0.05），AD组与VD组患者外周血NLR水平显著高于健康对照组（P<0.05），但两组间NLR水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。不同病情的AD亚组CRP及IL-6水平比较，重度组>中度组>轻度组，差异均有统计学意义（P<0.05）;NLR各组间比较，差异无统计学意义（P>0.05）。Pearson相关性分析表明，AD患者NLR与CRP和IL-6呈正相关（r=0.457、0.762，P<0.05）。 结论 AD患者NLR、血清CRP及IL-6水平升高，且随着疾病的发展血清CRP及IL-6水平出现异常升高，三者可能参与了AD的发病过程，检测NLR与CRP和IL-6水平对评估及治疗AD具有一定参考价值。

[关键词] 阿尔茨海默病;中性粒细胞/淋巴细胞比值;C反应蛋白质;白介素6

[中图分类号] R743.3          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2020）26-0020-03

[Abstract] Objective To explore the changes of neutrophil/lymphocyte ratio（NLR）， serum C-reactive protein（CRP） and interleukin-6（IL-6） levels in peripheral blood of patients with Alzheimer's disease（AD） and their clinical significance. Methods A total of 68 patients with AD admitted to our hospital from January 2016 to December 2018 were selected as study subjects（AD group）， and 30 patients with vascular dementia were selected as control group（VD group）， and 30 healthy elderly patients in our hospital were selected as healthy control group. AD patients were divided into mild group， moderate group and severe group according to the clinical dementia scale. The levels of NLR， CRP and IL-6 in each group were compared. Pearson correlation analysis of the results was conducted. Results The levels of CRP and IL-6 in AD group were significantly higher than those in VD group and healthy control group（P<0.05）. The level of NLR in peripheral blood of patients in AD group and VD group was significantly higher than that of healthy control group（P<0.05）， but there was no statistically significant difference between the two groups（P>0.05）. The levels of CRP and IL-6 in the severe subgroup were higher than those in the moderate subgroup， and the levels in the moderate subgroup were higher than those of the mild subgroup， and the differences were statistically significant（P<0.05）. There were no statistically significant differences among the NLR groups（P>0.05）. Pearson correlation analysis showed that the NLR of AD patients was positively correlated with CRP and IL-6（r=0.457， 0.762， P<0.05）. Conclusion The levels of NLR， CRP and IL-6 in peripheral blood of AD patients increased， and with the development of the disease， serum CRP and IL-6 levels increased abnormally， which may participate in the pathogenesis of AD. detection of NLR， CRP and IL-6 levels has certain reference value for the evaluation and treatment of AD.

[Key words] Alzheimer's disease; Neutrophil/lymphocyte ratio; C-reactive protein; Interleukin-6

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种病因不明的中枢神经系统疾病，主要发生于65岁以上老年人群。随着人口老年化的加剧，其发生率显著上升，由此也引起一系列的家庭、社会及经济问题[1，2]。虽然AD的发病机制不明确，但更多的证据提示炎症反应参与了疾病的发生过程。Bonotis等[3]研究显示AD患者大脑中Aβ的沉积会引起一些免疫分子参与炎症反应，从而引起相关炎症因子水平升高。目前对于AD的诊断，主要依靠美国国立神经病语言交流障碍卒中研究所、精神疾病诊断统计手册以及相关疾病学诊断标准，而通过有效的生物标志物对AD的辅助诊断的研究较少，目前此项是临床研究的重点[4]，本研究主要探讨AD患者NLR、CRP、IL-6、水平变化及其临床意义，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年1月～2018年12月我院收治的AD患者68例作为研究对象（AD组），其中男31例，女37例;年龄55～74岁，平均（65.42±11.31）岁。采用临床痴呆量表对AD患者进行病情评估，将AD患者分为轻度组（23例）、中度组（25例）和重度组（20例）。同期选取血管性痴呆（VD）患者30例作为对照组（VD组），其中男14例，女16例，年龄56～75岁，平均（64.33±10.95）岁。同时选取在本院体检健康老年人30例作为健康对照组，其中男15例，女15例，年龄54～76岁，平均（64.75±10.88）岁。本研究得到医院伦理委员会审核批准，并与患者及家属签署知情同意书。三组研究对象的性别、年龄等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

纳入标准：由两名神经科医师确诊，诊断均符合美国国立神经病语言交流障碍卒中研究所、精神疾病诊断统计手册中相关临床诊断标准[5]，并经颅脑CT平扫或MRI平扫证实颞叶中部或海马萎缩及不同程度的脑室扩大、脑沟增宽和其他皮质萎缩;排除标准：其他原因所致的痴呆、脑积水、颅内肿瘤、脑卒中、慢性硬膜下血肿、精神疾病。

1.2 方法

三组研究对象于清晨空腹抽取患者静脉血5 mL，一管3 mL置于促凝管中，3500 r/min离心后取血清采用贝克曼IMMAGE800全自动特定蛋白仪检测CRP和IL-6;另一管2 mL置于EDTA抗凝采用Sysmex XN血液分析仪测定WBC（白细胞总数）、N（中性粒细胞绝对值）、L（淋巴细胞绝对值），并计算NLR值。采用免疫比浊法测定血清CRP水平，采用酶联免疫吸附法测定血清IL-6水平。所有操作严格按照试剂盒操作步骤进行。

1.3 统计学方法

所有数据采用SPSS20.0统计软件进行分析处理，计量资料以（x±s）表示，组间比较采用t检验，多组间计量资料的比较采用方差分析;采用Pearson进行相关性分析，P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 三组研究对象NLR、CRP及IL-6水平比较

AD组患者CRP及IL-6水平显著高于VD组和健康对照组，差异有统计学意义（P<0.05），VD组患者NLR、CRP及IL-6水平显著高于健康对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;AD组与VD组患者外周血NLR水平显著高于健康对照组（P<0.05），但两组间NLR水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.2 AD患者不同亚组NLR、CRP及IL-6水平的比较

AD患者不同亚组NLR、CRP及IL-6水平进行比较，其中CRP及IL-6水平重度组>中度组>轻度组，差异有统计学意义（P<0.05）;NLR各组间比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2.3 AD患者NLR与CRP和IL-6相关性分析

Pearson相关性分析表明，NLR与CRP和IL-6呈正相关（r=0.457、0.762，P<0.05）。

3 讨论

AD属于神经变性疾病，诊断比较困难，目前临床上的诊断主要依靠临床表现、影像学资料及心理学测试[6]。但由于AD患者早期的临床症状出现较晚，且容易出现误诊和漏诊，因此寻找可靠的生物标志物对诊断AD的早期发生及积极采取临床干预具有重要的临床价值[7]。脑脊液中β淀粉样蛋白（Aβ）及tau蛋白对AD的诊断价值已经获得临床上的认可[8]，但由于脑脊液取材及检查的有创性和特殊性，寻找一种无创或微创的生物标志物用来诊断AD，是临床研究的焦点之一，而外周血生物标志物指标则成为了新的研究方向[9]。

目前研究发现，AD发病的主要原因是Aβ在大脑中的沉积和Tau蛋白的异常磷酸化，炎症因素在其中发挥着重要的作用[10]。因此可以推测炎症反应与AD的发生具有一定的关系，是神经退行性疾病可能发病机制。小胶质细胞产生炎症反应，促进IL-1、IL-6、肿瘤坏死因子等各种炎症细胞标志物的产生，这些标志物在脑内各个区域中发生作用，引起神经发生变形，且改变着血-脑屏障的通透性，从而促进更多的炎症因子进入，导致形成一种炎症反应与脑内病变的恶性循环[11]。NLR最早是Ietomi提出并用于肿瘤预后的预测。它可反映炎症激活因子中性粒细胞与炎症调节因子淋巴细胞之间的平衡状态，比值的高低反映着机体炎症反应或应激反应的程度[12]。目前NLR作为一种有效的炎症指标已广泛应用于恶性肿瘤、风湿免疫系统及心血管疾病中，但在AD的诊治的研究较少。CRP是体内炎症反应早期的一种重要标志物，具有激活补体、促进吞噬等调理作用[13]，能与细胞表面的Fc7受体结合从而与免疫细发生作用，为免疫系统及时有效地抵抗外来微生物建立桥梁。研究发现AD患者CRP的升高可能与红细胞大量生产同型半胱氨酸并释放入血有关，大量氧自由基的生成导致机体发生炎症并通过IL-6的诱导使得CRP大量释放，因此CRP通过炎症反应的激活可能参与AD的发生发展[14]。IL-6是单核细胞分泌的细胞炎症因子，它不仅可以通过氧化反应加重脑的损害，同时可以通过促进β-淀粉样蛋白的沉淀影响神经元轴的完整性，促进自身免疫复合物沉积加重病情进展，已有相关回顾性报道探讨了IL-6在AD患者中異常升高[15]。

本次研究中，AD组患者CRP及IL-6水平显著高于VD组和对照组，AD组与VD组患者外周血NLR水平显著高于健康对照组（P<0.05），但两组间NLR水平比较，差异无统计学意义（P>0.05），提示NLR、CRP及IL-6三者可能参与到AD的发生发展过程中，AD和VD疾病与炎症反应都具有着一定的联系。研究还发现不同病情的AD亚组CRP及IL-6水平比较，重度组>中度组>轻度组，差异均有统计学意义（P<0.05），表明随着病情的发展，CRP及IL-6水平显著升高，提示CRP及IL-6水平与AD患者的病情密切相关，可能是CRP和IL-6水平升高导致神经元细胞进行性凋亡有关。同时Pearson相关性分析表明，NLR与CRP和IL-6呈正相关（r=0.457、0.762，P<0.05），表明NLR与CRP和IL-6不仅在AD的发病中起一定作用，同时也是AD疾病的危险因素，可为临床评估及治疗AD提供参考依据。

综上所述，AD患者NLR、CRP及IL-6水平升高，并且随着疾病的发展CRP及IL-6水平出现异常升高，三者可能参与了AD的发病过程，检测NLR与CRP和IL-6水平对评估及治疗AD具有一定临床参考价值。

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（收稿日期：2020-03-20）