2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病与认知功能障碍的相关性

冯晓诗，刘畅，姜丁文，苗野

(锦州医科大学附属第一医院，辽宁 锦州 121000)

糖尿病是一组以胰岛素分泌不足或外周对胰岛素敏感性下降为特征的代谢紊乱综合征，其病程慢长，且长期高糖状态可累积全身各个脏器、组织从而引起多种并发症。近些年来，2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)多伴有脂代谢紊乱、肥胖、胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)等，其中2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)的发病率已达46%，因此引起了广泛重视[1]。早期相关研究已证实糖尿病的患者更容易出现认知功能障碍，研究中发现2型糖尿病的患者发生认知功能障碍比非2型糖尿病患者高出1.5～2.0倍[2]。认知功能障碍是指与其文化程度及年龄所不匹配的认知损害状态，它是阿尔兹海默症早期的重要临床表现，研究人类认知功能，尤其是其相关的危险因素，对于探索阿尔兹海默症的发病机制、诊断及预防有重要意义[3]。相关文献报道诸如心脑血管疾病、吸烟、饮酒及较差的社会照顾都可能与认知功能障碍有关[4]。同时最近一些新研究指出，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)作为糖尿病的一个重要影响因素，与认知功能也存在一定相关性[5]。随着脂肪肝的患病率逐年升高，这些患者的认知功能也逐渐得到关注。但目前关于糖尿病合并不同程度非酒精性脂肪性肝病的患者与认知功能障碍关系的研究较少。本研究旨在分析和探讨2型糖尿病合并不同程度非酒精性脂肪性肝病的患者与认知功能障碍之间的关联及预防对策。

1 资料与方法

1.1 研究对象

随机选取2018年1月至2020年1月锦州医科大学附属第一医院内分泌与代谢病科门诊及住院的2型糖尿病合并NAFLD患者100例作为观察组(A组)，其中男性56例，女性44例；小学组44例，中学及以上组56例，并根据彩色多普勒超声下非酒精性脂肪性肝病严重程度由轻至重，将A组分为轻度NAFLD组(A1)40例、中度NAFLD组(A2)35例和重度NAFLD组(A3)25例。同时随机选取同一时期锦州医科大学附属第一医院内分泌与代谢病科门诊及住院的2型糖尿病不伴NAFLD的患者100例作为对照组(B组)，其中男性54例，女性46例；小学组46例，中学及以上组54例。

1.2 检测方法

所有选取的患者需记录年龄、性别、病程、身高、体重，并计算BMI=体重(kg)/身高(m2)。所入选的研究对象，要求22：00以后禁食、水，次日清晨空腹抽静脉血并送往检验科，由专业人员通过德国西门子全自动生化分析仪检测空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、总胆固醇(TC)、甘油三脂(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c)、谷丙转氨酶(ALT)及谷草转氨酶(AST)。并给每位患者进行认知量表测定：简易智能状态量表(MMSE)、蒙特利尔认知评估量表(MoCA)检测纳入人群的认知功能，由受过培训的1名医生询问相关内容，另1名医生负责核对。

1.3 诊断标准

1.3.1 2型糖尿病诊断标准符合1999年世界卫生组织(WHO)对糖尿病诊断的标准[6]

非酒精性脂肪性肝病诊断标准符合中国非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2010年修订版)[7]。(1)排除糖尿病合并急、慢性并发症及严重感染的患者；(2)排除肝硬化、病毒性肝炎、药物性肝损害、全胃肠外营养、Wilson病、自身免疫性肝病、各种胆道梗阻等疾病的患者；(3)排除既往存在长期大量饮酒史患者(折合乙醇量<140 g/w或<70 g/w)、滥用精神类药物以及存在脑血管病后遗症的患者；(4)排除交流困难、可能存在听力、视力障碍而无法进行认知功能测试的患者。

1.3.2 NAFLD的超声诊断及分级标准符合中国非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2010年修订版)[7]163-166

根据NAFLD的彩色多普勒超声表现：(1)肝区呈弥漫性点状高回声区，且强度高于脾脏、肾脏，少数可表现出灶性高回声区；(2)肝内管道结构显示不清楚；(3)肝呈现轻、中度肿大，肝前缘变钝；(4)肝内彩色血流信号减少或不显示，但肝内血管走向均正常；(5)肝右叶包膜及横隔回声显示不清或不完整。同时符合第(1)项及(2)至(4)项中的任意一项者诊断为轻度脂肪肝。同时符合第(1)项及(2)至(4)项中的任意两项者诊断为中度脂肪肝。同时符合第(1)项及(2)至(4)项中的两项者和第(5)项者诊断为重度脂肪肝。

1.3.3 认知功能障碍评分标准符合《血管性认知功能损害的专家共识》[8]

评分标准为：纳入病例的患者均需经美国 Folstein[9]等提出的简易智能状态量表(MMSE )检查。记分方法为每回答正确记1分，回答错误或答不知道记0分，总分为 0～30分。依据国内相关文献的规定标准[10]：小学文化组MMSE < 20分，中学及以上组 MMSE < 24分者则认为存在认知功能障碍，记分≧24分则认为不存在认知功能障碍[11]。虽然MMSE量表是目前使用相对广泛的认知功能筛查工具，但对于评价受过教育的轻度认知功能障碍患者尚缺乏敏感性和特异性，因此本研究同时采用了中文版的蒙特利尔认知评估(MoCA)[12]，它包含以下认知项目：视空间、命名、注意、语言、抽象、定向力方面的认知评估，共计30分，若受试者受教育年限少于12年，则在测试评分的基础上增加1分，用于校正文化程度的偏倚，得分越高者表明其认知功能越好，大于等于26分为正常，测试时间约10 min。研究已证明，MoCA量表具有高信度及效度。

1.4 统计学方法

采用SPSS 23.0统计软件分析。计量数据均符合正态分布，以均数±标准差表示，性别比较应用卡方检验，两组间比较应用独立样本t检验，3组间均数比较应用单因素方差分析(one-way ANOVA)，回归分析采用Logistic逐步回归分析，P<0.05为有统计学差异，P<0.01为有显著统计学差异。

2 结 果

2.1 2型糖尿病合并NAFLD患者与2型糖尿病未合并NAFLD患者的一般情况比较

与2型糖尿病未合并NAFLD组(B组)相比，2型糖尿病合并NAFLD组(A组)的年龄、性别、病程、空腹血糖(FPG)、总胆固醇(TC)及糖化血红蛋白(HbA1c)差异均无统计学意义(P>0.05)；与2型糖尿病未合并NAFLD组(B组)相比，2型糖尿病合并NAFLD组(A组)的BMI指数、甘油三脂(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c)、谷丙转氨酶(ALT)及谷草转氨酶(AST)升高，且差异具有统计学意义(P<0.05)见表1。

表1 两组间一般情况的比较

2.2 2型糖尿病合并NAFLD患者与2型糖尿病未合并NAFLD患者认知功能的比较

2.2.1 两组患者MMSE评分的比较

与2型糖尿病未合并NAFLD组(B组)相比，2型糖尿病合并NAFLD组(A组)的MMSE总分数降低，且差异具有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者间MMSE评分的比较

2.2.2 两组患者MoCA评分的比较

2型糖尿病合并NAFLD组(A组)和2型糖尿病未合并NAFLD组(B组)的MoCA分析结果显示A组和B组在命名及定向评分上无差异(P>0.05)，但与B组相比，A组的视空间、注意、语言、抽象评分及MoCA总分降低，且差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者间MoCA测定结果的比较

2.3 不同严重程度的2型糖尿病合并NAFLD患者的认知功能比较

2.3.1 2型糖尿病合并NAFLD组中MMSE评分的比较

与轻度NAFLD组(A1)相比，中度NAFLD组(A2)和重度NAFLD组(A3)在MMSE评分上差异无统计学意义(P>0.05)；与A2组相比，A3组在MMSE评分上差异无统计学意义(P>0.05),见表4。

表4 3组间MMSE量表评分的比较

2.3.2 2型糖尿病合并NAFLD组中MoCA评分的比较

MoCA分析结果显示：与轻度NAFLD组(A1)相比，中度NAFLD组(A2)和重度NAFLD组(A3)在命名及定向评分上差异无统计学意义(P>0.05)，但其视空间、语言、注意、抽象评分及MoCA总分数降低，且差异具有统计学意义(P<0.05)。与A2组相比，A3组在命名及定向评分上无差异(P>0.05)，但其视空间、语言、注意、抽象评分及MoCA总分数降低，且差异有统计学意义(P<0.05)，见表5。

表5 3组间MoCA量表评分的比较

2.4 2型糖尿病合并NAFLD患者的认知功能与其他各因素的相关分析

分析结果表明最后进入模型的变量为谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)，且差异具有统计学意义(P<0.05)。说明谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)是2型糖尿病合并NAFLD患者的认知功能障碍的独立影响因素，见表6。

表6 A组的MoCA评分与相关危险因素的Logistic逐步回归分析结果

3 讨 论

2型糖尿病为全身代谢性疾病，具有持续高血糖状态、糖耐量降低等特点，而流行病学资料显示，T2DM患者中同时存在NAFLD者占60%～75%[13]。由此可见，NAFLD与肥胖、T2DM以及血脂异常等代谢综合征密切相关[14-15]。代谢性疾病发病的核心是产生胰岛素抵抗(IR)，Day[16]等“二次打击学说”认为，NAFLD发病中首先出现的是IR，IR通过促使外周脂肪分解增加，减弱肝脏对游离脂肪酸的氧化及利用能力，从而形成甘油三酯(TG)，导致TG增加。同时肝脏的运输能力下降，最终导致脂肪堆积形成脂肪肝。而肥胖亦可造成脂肪性肝细胞浸润程度加剧，进一步促进脂质过氧化物反应增强，导致糖脂代谢紊乱，从而诱发2型糖尿病[17]。由此可见，脂代谢紊乱、肥胖和IR与NAFLD的发病密切相关。本文的研究认为与2型糖尿病未合并NAFLD组相比，2型糖尿病合并NAFLD组的BMI、TG及LDL-c升高(P<0.05)，以上研究结果提示2型糖尿病合并NAFLD的患者存在明显的肥胖和脂代谢紊乱等导致IR基础。

认知是行为的基础，严重的认知功能障碍会直接导致患者日常生活质量的下降，也会造成家庭护理负担增加和社会就医规模的升高。因此认知功能的健全与否不仅对其本人，还可能对其家庭及社会产生巨大影响。可以对认知功能产生影响的因素很多，除了年龄、性别、文化程度之外，一些慢性疾病，如冠心病、心力衰竭、心房颤动、糖尿病等都会不同程度的对认知功能产生影响。早在1960年Miles[18]等就首选提出了糖尿病与认知功能障碍之间的关系，并通过建立糖尿病模型加以证明，其主要为获得性认知水平以及行为的缺陷。近些年来，糖尿病引起认知功能的减退得到了越来越多的关注，国内相关研究[19]显示，2型糖尿病患者可能会存在以思维能力低下、记忆力减退、运动协调能力下降以及情绪管理障碍为主的认知功能障碍。但目前对于2型糖尿病合并NAFLD患者的认知能力的研究国内外均较少见。MMSE作为认知障碍的初步筛查工具，具有简单易行，操作方便等优势，但其特异性较低，更侧重于中、重度认知功能障碍的筛查，而MoCA 量表是一种能快速检测认知功能的量表，对轻度认知功能障碍有较高的敏感性[20-21]，因此本实验采用超声诊断NAFLD并评估其严重程度，通过MoCA量表及MMSE评分来评价患者的认知能力，并探讨其中的关系。结果提示，与2型糖尿病未合并NAFLD组相比，2型糖尿病合并NAFLD组的MMSE评分、MoCA量表中视空间、注意、语言、抽象评分及MoCA总分降低，提示2型糖尿病合并NAFLD患者认知功能障碍更加严重。同时本实验从研究超声诊断2型糖尿病合并NAFLD严重程度与认知功能障碍的关系中揭示了，随着NAFLD的加重，MMSE评分、MoCA量表中视空间、注意、语言、抽象评分及MoCA总分降低，此结果提示2型糖尿病合并NAFLD的患者，会随着脂肪肝的加重，而使认知功能障碍逐渐加重。同时Logistic逐步回归分析结果还提示，谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)是2型糖尿病合并NAFLD患者的认知功能障碍的独立影响因素。

综上所述，通过本研究可以证明2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病的患者更应该重视减轻体重、纠正血脂紊乱及改善肝功能，采用综合治疗的方法，预防和延缓认知功能障碍的发生及发展过程，为以后该疾病的早发现、早诊断及早治疗打下基础。尽管本实验研究了2型糖尿病合并NAFLD的患者认知功能障碍会加重，但目前2型糖尿病合并NAFLD与认知功能障碍相关的机制尚不清楚，考虑可能与肝脏在多种物质代谢中所起到的关键作用有关，但具体机制还有待于进一步研究。