肺混合性鳞状细胞腺性乳头状瘤2例临床病理分析并文献复习

陈 杰 孙思柏 李世兰

肺支气管内实性乳头状瘤（SEPs）为主要发生于成人的罕见良性肿瘤，占所有肺肿瘤的不足0.5%及肺良性肿瘤的约7%[1]。根据乳头表面被覆上皮的不同，主要分为鳞状细胞乳头状瘤、混合性鳞状细胞腺性乳头状瘤（MSCGP）和腺性乳头状瘤，其中以MSCGP最为罕见[1]，部分病例可表现为肿瘤性标志物的升高。影像学多表现为支气管腔内或肺实质内的境界清楚的占位性病变，通常以手术切除为主，完整切除的病例长期随访均未见复发及转移。由于此瘤罕见，临床及影像学医师对其缺乏认识，尤其是对于某些伴有继发性改变的病例，常被误判为恶性肿瘤。我们通过搜集本科及文献报道的MSCGP 24例[1-15]，分析其临床、影像学及病理形态等特征，旨在加强影像学及病理学医师对此瘤的认识，减少误诊。

1 材料与方法

回顾性分析本医院病理科于2019年诊断的肺MSCGP患者2例，对其临床,病理资料进行复习及总结。所有病例均经罗氏全自动免疫组化染色仪染色，一抗CK、CK7、TTF-1、NapsinA、CEA、p40、CK5/6、SMA及Ki-67均购自福州迈新生物技术有限公司。免疫组化染色中用PBS缓冲液代替一抗作为阴性对照。其中TTF-1、p63、Ki-67均以细胞核出现棕黄色着色为阳性；而CK、CK7、NapsinA、CEA、CK5/6、SMA则以细胞浆出现棕黄色着色为阳性。

2 结 果

2.1 临床及影像学资料 本组共收集MSCGP 24例，包括文献报道病例22例，本院患者2例（1例男性，1例女性，年龄均为64岁）2例均无明显的临床症状，因体检时影像学发现肺占位而就诊，肿瘤直径分别为2.3 cm及1 cm，1例位于支气管腔内，1例位于肺实质，2例患者均无吸烟史。

2.2 病理形态 巨检，病例1为突出于支气管腔内肿物，表现为淡红色息肉样肿物；病例2为发生于肺实质内肿物，肉眼表现为肺实质内形态规则的肿物，与周围肺组织境界清楚，无浸润性生长，切面实性，灰红色，质地中等。镜检：低倍镜下，肿瘤内见乳头状生长结构，内含宽大的纤维血管轴心，部分纤维间质伴有玻璃样变性，纤维轴心的表面被覆鳞状细胞和腺上皮细胞，鳞状上皮细胞多为复层，位于腺上皮下方，胞浆嗜伊红染，通常看不到明显的角化（图1A）。纤维血管轴心被覆腺上皮细胞呈单层或复层，腺上皮细胞立方状至柱状，部分可见纤毛，部分细胞浆嗜伊红色，部分胞浆内含粘液空泡，两种细胞的细胞核形态温和，呈圆形或卵圆形，未见明显异型及核分裂像。

图1 病理形态

2.3 免疫组化结果 基底细胞及鳞状细胞表达p40（图1B）、CK5/6，肿瘤上皮细胞CK7、CEA、TTF-1、NapsinA弥漫阳性表达，纤维血管轴心CD34、SMA阳性表达，Ki-67细胞核增殖指数低＜1%。

2.4 治疗与预后 2例患者均行外科手术，病灶完整切除，随访时间分别为6个月及1年，均未出现复发或转移。

3 讨 论

3.1 临床表现 MSCGP为良性病变，文献报道中MSCGP主要发生于相对年长的女性或男性患者，且与吸烟无相关性。作者收集本院诊断及文献报道MSCGP共24例，对其临床及病理等特征进行了分析总结。所有患者平均年龄56.1岁，与文献报道基本一致，但本组中出现2例年轻患者，年龄分别为17岁及18岁，由此可以说明，该肿瘤可以发生于任何年龄阶段，包括青少年。肿瘤多发生于支气管或细支气管内多见。少数病例也可发生于肺实质内。本组24例患者中18例位于支气管腔内，6例位于周围肺实质。MSCGP多无特异性临床表现，部分病例可表现为胸闷、咳嗽、咳痰、咳血等症状。本组24例患者中有临床表现的病例包括10例，主要表现为咳痰、咳血及胸痛。14例患者没有明显临床症状，笔者发现这些伴有症状的患者多数表现为支气管内肿物，且肿瘤直径一般＞1 cm。因此推断这可能与肿瘤发生部位及大小相关，当肿物逐渐增大，阻塞支气管腔或细支气管腔，甚至发生炎症时，可引起咳痰、咳血、胸闷、胸痛等反应性症状。

3.2 影像学资料 支气管镜检查，支气管腔内肿物表现为菜花状肿物，肿物基底与支气管壁相连续，但无明显浸润，也无支气管壁僵硬的现象。有时肿瘤也可表现为支气管壁轻度隆起的隐匿性生长方式，支气管镜检查，病变处支气管壁增厚。发生于肺实质内者主要表现为与肺实质境界清楚的类圆形肿物，少数情况下当肿瘤生长于肺边缘近胸膜处时则可以出现胸膜凹陷。另外，一些报道中发现MSCGP在PET/CT检查时会显示出肿瘤的FDG增高（FDG对于生长活跃，且直径＞10 mm的肿瘤具有97% 的敏感性和78%的特异性）[3]，因此经常导致该肿瘤影像学诊断为恶性。对于支气管壁的微隆起型病变，以及发生于肺实质内，尤其是发生于肺叶边缘导致胸膜凹陷的病例，很容易被误诊为恶性，因此，加强对本病的认识，有助于减少影像及临床的误诊。

3.3 病理学改变 肺实性乳头状瘤为一种罕见的良性病变，巨检，MSCGP大体表现为支气管内灰红色或灰白色菜花样或细乳头样肿物，肿瘤基底与支气管壁相连续。肺组织内病变多与周围肺实质境界清楚，易剥离，切面实性，少见出血及囊性变。镜检，肺MSCGP的主要组织学特点包括：①肿瘤具有宽大的纤维血管轴心，部分可伴有玻璃样变性。②乳头表面被覆鳞状上皮细胞及腺上皮细胞，呈复层或假复层，通常以腺上皮为主，鳞状上皮细胞主要位于腺上皮下方，胞质红染，核轻度异型；腺上皮细胞胞质内可见粘液空泡，细胞均匀一致，核小，圆形。腺上皮内夹杂着纤毛细胞、粘液细胞及杯状细胞，有时可见胞质透明的细胞，但所有细胞均无异型性，或仅有轻度的异型性，无核分裂像，也无坏死。③肿瘤的分枝状间质轴心内可呈炎症改变，有时甚至出现大量淋巴细胞、浆细胞浸润，部分病例周围可见粘液脓性细胞碎屑，可能与肿瘤阻塞支气管及肺泡引发的炎症性改变有关。值得一提的是周围型纤毛腺性乳头状瘤，应给予高度重视。其乳头状结构在肿瘤的周边常不明显，表现为向周围肺泡内延伸，形成类似于沿肺泡壁生长或肺泡内的微乳头结构，肺泡壁有时被破坏形成“粘液湖”样，在快速冷冻切片上与浸润性粘液腺癌极其相似，容易误诊。加强对这些病例的认识，仔细观察细胞的异型性、核分裂像以及寻找纤毛柱状上皮细胞对于减少误诊具有重要意义。

3.4 免疫表型及分子生物学检查 肿瘤中的所有上皮细胞，包括复层或假复层柱状细胞、纤毛细胞、粘液细胞、杯状细胞及基底细胞，均显示CK（pan）弥漫阳性表达；基底细胞和鳞状上皮细胞p40、p63和CK5/6阳性，p40、p63主要表现为细胞核的弥漫阳性，CK5/6则表现为细胞浆的弥漫阳性；CK7、TTF-1表现为腺上皮细胞的弥漫阳性表达，CK7主要表现为细胞浆的弥漫阳性表达，TTF-1则表现为细胞核的弥漫阳性表达。局部纤毛细胞表现为CEA和NapsinA细胞浆弥漫阳性。纤维血管轴心显示SMA等纤维/肌纤维细胞弥漫阳性。本组24例MSCGP中，只有1例出现TTF-1表达缺失，所有肿瘤均显示细胞Ki-67增殖指数低于1%。有报道称鳞状上皮乳头状瘤可发生恶性，并证实其恶变可能与吸烟和HPV感染有关，尤其是HPV16、18和31/33/35的感染相关。此前已有报道在鳞状上皮乳头状瘤中检测到HPV DNA的存在，作者在查阅以往文献报道发现，报道中的少数MSCGP中亦存在p16的表达，并检测到HPV DNA的存在[5]，但MSCGP与HPV感染的关系却不甚明朗[5,13]。亦有报道MSCGP存在BRAF基因的改变[5]。当然，基于该肿瘤的病例数甚少的情况，这些还需要进一步的证实，本组收集的24例病变中，所有病例经完整切除后，随访时间3个月～7年，均未见有复发、转移及恶变。

3.5 鉴别诊断 ①原发性/转移性粘液表皮样癌，也可生长于支气管内，主要由粘液样细胞、表皮样细胞和中间细胞组成。粘液样细胞分化成熟时呈杯状或柱状，胞质透明，核在基底部；表皮样细胞类似口腔黏膜的复层鳞状上皮，可见细胞间桥，偶见角化；中间细胞呈立方形，体积较小，大小一致，胞质少，类似上皮的基底细胞，虽与MSCGP相比具有一定的相似性，但粘液表皮样癌肿瘤细胞缺乏一定的极性，且MSCGP中缺乏中间细胞，主要呈乳头状生长。②粘液腺腺瘤：与MSCGP相比，粘液腺腺瘤通常以富含粘液的囊腔或管状结构为主，可在局部形成少量乳头状结构，但不是肿瘤的主要成分。③乳头状腺瘤：乳头状腺瘤一般为实性生长，其发生一般与支气管无关，乳头状结构的表面被覆上皮均为单层立方上皮，并伴有肺泡上皮细胞的分化。④支气管内乳头状鳞癌：该肿瘤一般位于肺门部，呈外生性生长或支气管内生长，是一种特殊类型的肺鳞癌，当仅伴有非常局限的上皮内扩散，伴或不伴有浸润时与MSCGP很难鉴别，但是大多数病例中存在浸润，且鳞状细胞癌可表现角化，有角化珠形成和／或细胞间桥等特征，细胞也有明显的异型性。小的活检标本表现分化良好的乳头状鳞状上皮时诊断尤其应该谨慎。

总之，MSCGP为良性肿瘤，治疗主要以手术切除为主，通过切除可以治愈，是否具有复发及恶变的可能，尚需更多报道进一步证实。对于发生于肺实质的MSCGP，尤其发生于肺叶边缘引起胸膜凹陷的病例，应仔细观察，注意与恶性肿瘤相鉴别。