利巴韦林分别与干扰素和乙酰谷酰胺联合治疗成人流行性乙型脑炎效果对比

惠晶　高禄化　聂青和

[摘要] 目的 比較利巴韦林分别与干扰素和乙酰谷酰胺联合治疗流行性乙型脑炎的治疗效果。 方法 选取2014年7月～2019年10月在本院治疗的成人乙脑患者42例，利用信封法随机分成A组和B组。A组给予利巴韦林联合干扰素治疗，B组给予利巴韦林联合乙酰谷酰胺治疗。比较两组患者平均退热时间、恢复意识时间、停止抽搐时间、住院总时间、治疗效果以及相关并发症发生率。 结果 （1）两组患者平均退热时间、恢复意识时间和停止抽搐时间比较，差异无统计学意义（P>0.05）;B组患者住院总时间为（16.4±1.8）d，显著短于A组的（23.9±2.6）d，差异有统计学意义（P<0.05）。（2）B组患者的治疗总有效率为90.5%，明显高于A组的76.2%，差异有统计学意义（P<0.05）。（3）B组患者支气管肺炎、消化道出血、口腔感染和败血症等相关并发症发生率为19.05%，低于A组的57.14%，差异有统计学意义（P<0.05）。 结论 利巴韦林联合乙酰谷酰胺对治疗成人流行性乙型脑炎效果优于利巴韦林联合干扰素，适合临床推广应用。

[关键词] 流行性乙型脑炎;利巴韦林;干扰素;乙酰谷酰胺;治疗效果

[中图分类号] R512.32          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2020）25-0110-04

Effect comparison between ribavirin combined with interferon or acetylglutamine in adult epidemic encephalitis B

HUI Jing1   GAO Luhua2   NIE Qinghe2

1.Department of Neurology，the Second Affiliated Hospital of Xi'an Medical University，Xi'an   710038， China; 2.Department of Infectious Diseases，Infectious Diseases Diagnosis and Treatment Center of PLA，Tangdu Hospital of Air Force Medical University，Xi'an   710038，China

[Abstract] Objective To compare the curative effect of ribavirin combined with interferon or acetylglutamine on epidemic encephalitis B. Methods A total of 42 adult patients with epidemic encephalitis B treated in our hospital from July 2014 to October 2019 were selected and randomly divided into group A and group B through envelope method. Group A was treated with ribavirin combined with interferon， while group B was treated with ribavirin combined with acetylglutamine. The average antipyretic time，consciousness recovery time，convulsion disappearance time，total hospitalization time，curative effect and incidence rate of related complications were compared between the two groups. Results （1）The differences between the two groups in average antipyretic time，consciousness recovery time and convulsion disappearance time showed no notable statistical significance（P>0.05）. The total hospitalization time in group B（16.4±1.8） d was significantly shorter than that in group A（23.9±2.6） d， with statistically significant difference（P<0.05）. （2）The total effective rate of treatment was 90.5% in group B and 76.2% in group A. The difference in total effective rate between the two groups showed statistical significance（P<0.05）. （3）The incidence rate of complications such as bronchopneumonia，gastrointestinal bleeding， oral infection and septicemia， etc. in group B（19.05%） was lower than 57.14% in group A， and the difference showed statistical significance（P<0.05）. Conclusion The combination of ribavirin with acetylglutamine produces better curative effect on adult epidemic encephalitis B than the combination of ribavirin with interferon. It is suitable for clinical application and promotion.

[Key words] Epidemic encephalitis B; Ribavirin; Interferon; Acetylglutamine; Curative effect

流行性乙型脑炎（乙脑）由乙脑病毒（Japanese encephalitis virus，JEV）感染引起的传染性疾病，在国际上一般称为日本脑炎，具有发病快、传染性极强的特点[1]。临床表现包括体温过高、抽搐不止及呼吸衰竭等，其死亡率高达20%～30%，存活者30%～50%会遗留有神经功能缺损症状[2-3]。研究显示，针对成人重型乙脑采用免疫球蛋白联合激素治疗疗效较好[4]。通过乙脑发病机制来研究特异性有效的治疗药物是迫切的，而药物之间联合治疗乙脑是研究的热点。本研究选取2014年7月～2019年10月在本院治疗的42例成人乙脑患者，考察利巴韦林分别与干扰素和乙酰谷酰胺联合治疗的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年7月～2019年10月在本院治疗的流行性乙型脑炎患者42例，其中男23例，女19例;年龄32～65 岁，平均（46.3±5.4）岁;体温39.1℃～40.5℃，平均（39.6±0.8）℃;入院时病程1～3 d，平均（1.2±0.2）d。重型和极重型8例，发生抽搐12例，意识障碍13例，其中深度昏迷10例，浅昏迷3例。本研究经本院医学伦理委员会审批并同意。

采用信封法将42例患者随机分为A组和B组，各21例。具体操作如下：准备表明无差异的不透明信封42个，分别装入编号A和B的纸条，信封打乱，入组患者随机抽取信封，根据抽取结果编入A组或B组。A组男11例，女10例，年龄32～64岁，平均（45.32±4.4）岁，入院时病程1～3 d，平均（1.2±0.2）d;B组男12例，女9例，年龄32～65岁，平均（46.12±5.3）岁，入院时病程1～4 d，平均（1.3±0.1）d。两组患者在性别、年龄、病程等基础状况方面比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。两组患者脑脊液常规检查和血清抗体等检查结果比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

1.2 纳入和排除标准

纳入标准[5]：（1）诊断标准符合原卫生部发布的《流行性乙型脑炎诊断标准》;（2）患者的家属签署知情同意书;（3）年龄20～75岁。

排除标准[6]：（1）合并重要器官疾病、精神病史者;（2）有药物过敏史者。

1.3 方法

本研究中所有患者经明确诊断患有乙脑后，均进行常规治疗。及时给予患者吸氧，并确保其呼吸道通畅，减轻缺氧症状，给予物理降温、降颅压、抗病毒、抗感染、抗惊厥治疗，维持患者的电解质平衡，加强综合护理。

1.3.1 A组  给予利巴韦林联合干扰素治疗。其中利巴韦林颗粒（四川百利药业有限责任公司，国药准字H51023510，50 mg/袋，18袋/盒）按照15 mg/（kg·d）的标准进行施用，连续服用5～7 d。干扰素采用1αb（上海生物制品研究所，国药准字S10950053，10 μg/瓶）按照1 μg/（kg·d）的标准进行肌内注射，连续注射5～7 d。

1.3.2 B组  给予利巴韦林联合乙酰谷酰胺治疗。其中利巴韦林颗粒（四川百利药业有限责任公司，国药准字H51023510，50 mg/袋，18袋/盒）按照15 mg/（kg·d）的标准进行施用，连续服用5～7 d。乙酰谷酰胺（上海朝晖药业有限公司，国药准字H31022498，2 mL∶0.1 g）按照0.02 g/（kg·d）进行施用。同时加入到10%葡萄糖溶液中进行静脉滴注，连续注射5～7 d。

1.4 观察指标

观察两组患者平均退热时间、恢复意识时间、停止抽搐时间、住院总时间、治疗效果及相关并发症发生率。

1.5 療效评价标准

（1）治愈：患者体温趋于正常，意识清晰，头痛、呕吐及抽搐等乙脑发病相关症状基本消失，并且临床情况稳定良好;（2）好转：患者的多项身体不良症状基本消除，但是还存在有四肢活动障碍、炎症症状以及智力水平下降等与乙脑相关的后遗症;（3）无效：经过治疗后，患者病情并没有出现好转或死亡。总有效率=（治愈+好转）例数/总例数×100%。

1.6 统计学方法

采用SPSS20.0统计学软件进行分析。符合正态分布的计量资料以（x±s）表示，组间比较采用t检验。计数资料以[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者体征改善情况比较

两组患者平均退热时间、恢复意识时间和停止抽搐时间比较，差异无统计学意义（P>0.05）;B组患者住院总时间显著短于A组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.2 两组患者治疗效果比较

B组患者的治疗总有效率为90.5%，明显高于A组的76.2%，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

2.3 两组患者相关并发症发生情况比较

B组患者发生支气管肺炎、消化道出血、口腔感染和败血症的发生率为19.05%，显著低于A组的57.14%，差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。

3 讨论

流行性乙型脑炎主要发生在亚洲地区及西太平洋地区，其中以中国及东南亚地区最为严重。这种疾病除了造成高死亡率外，还可能使幸存者患有严重的身心障碍，严重威胁人们的身体、心理健康及生命安全。针对乙脑的防控和治疗工作显得极其重要。目前治疗成人乙脑的方法众多，其中利巴韦林、干扰素和乙酰谷酰胺的应用较为广泛[7]。

利巴韦林是一种具有核糖和三唑部分的合成苷化合物，与鸟苷和肌苷具有结构相似性，对病毒具有广谱抗性[8]。有研究表明利巴韦林可以干扰RNA和DNA的合成，抑制RNA翻译成蛋白质，还可以抑制病毒的復制过程[9]。该药物在市场上主要用于呼吸道合胞病毒引起的急性细支气管炎和慢性丙型肝炎[10]。利巴韦林的人体研究已经包括针对拉沙热、阿根廷出血热、肾综合出血热、汉坦病毒性肺综合征、流行性感冒、严重急性呼吸系统综合征、亚急性硬化性全脑炎、拉克罗斯脑炎、西尼罗河脑炎和艾滋病等[11-13]。体外[14]和动物[15]研究表明，利巴韦林对包括日本脑炎病毒及西尼罗河病毒等在内的病原性黄病毒同样具有显著抑制作用。

Ⅰ型干扰素是抵抗病毒感染的最早初始免疫介质[16]。感染细胞中Ⅰ型干扰素的表达与膜相关和/或胞浆模式识别受体对病毒成分的识别触发相关[17]。有研究证实，双链RNA的RIG-1和Toll样受体3（TLR3）均可介导日本乙脑感染过程中Ⅰ型干扰素的产生[18]。干扰素作为一种重要的细胞因子，不但可以调节免疫系统，还有一定的抗病毒作用，在病毒感染的治疗中拥有很强的抑制病毒作用，还可以高效的减弱由抗原抗体复合物沉积所导致的组织伤害[19]。有研究发现，干扰素能够提高杀伤T细胞所产生的细胞毒素作用，并刺激巨噬细胞的吞噬能力，减少血液和神经组织中的病毒数量，进而缓解神经和组织的受损害程度并加快其修复[20]。

谷氨酰胺的乙酰化化合物中非常重要的一种就是乙酰谷酰胺，其在临床上可作为脑功能及神经功能改善的药物。不仅可以改善患者神经细胞的新陈代谢过程，并且降低血氨含量，还能够使神经应激机能稳定在正常水平。因此，可用于治疗乙脑，加快患者脑部功能性损伤的恢复，并减少相关后遗症的发生[21]。

本研究比较利巴韦林联合干扰素和利巴韦林联合乙酰谷酰胺在治疗成人乙脑中的作用。本研究利用信封法随机将患者平均分为A组和B组，并就两组患者的入院一般情况进行比较。结果显示，两组患者的入院基本情况一致，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。A组患者施用利巴韦林联合干扰素，B组患者施用利巴韦林联合乙酰谷酰胺。结果显示，两组患者在平均退热时间、恢复意识时间和停止抽搐时间三项数据间比较无显著性差异（P>0.05）;B组患者住院总时间显著短于A组（P<0.05）;B组患者的治疗总有效率显著高于A组（P<0.05）;B组患者支气管肺炎、消化道出血、口腔感染和败血症的不良反应发生率为19.05%，显著低于A组的57.14%（P<0.05）。国内外关于干扰素和利巴韦林治疗乙脑的研究已经有很多，但是没有一个统一的结论。有研究[22]表明干扰素在治疗乙脑的过程中并没有显著的疗效。又有研究[23]表明，利巴韦林联合干扰素治疗乙脑能够促进患者的病情好转，可以提高临床的治疗效果，显著改善患者的预后。这可能与前者只是单独使用干扰素有关，其相应时间较长、起效慢，错过最佳治疗时间后就会影响到最终的治疗结局。本研究结果与上述研究基本相似。

综上所述，利巴韦林联合乙酰谷酰胺的治疗效果好于利巴韦林联合干扰素，适合临床推广应用。但是本研究的样本量较小，今后还需扩大样本量，进行进一步的研究。另外，关于利巴韦林和乙酰谷酰胺治疗乙脑的分子机制还需要更多的实验研究。

[参考文献]

[1] 李爱灵，赵玉秀，梁宏阳，等. 乙型脑炎灭活疫苗（Vero细胞）蛋白质分析[J]. 中华微生物学和免疫学杂志，2017， 37（5）：393-395.

[2] 孙婕，杨雯雯，曾令佳，等. 2011-2016年全国6～22岁学生人群法定传染病监测数据分析[J]. 中华流行病学杂志，2018，39（12）：1589-1595.

[3] 王天红，陈军，王根绪，等. 112例成人流行性乙型脑炎患者的预后分析[J].中华医学杂志，2020，100（7）：541-545.

[4] 林霞，王根绪. 免疫球蛋白联合激素治疗成人重型流行性乙型脑炎疗效分析[J]. 中国现代医生，2018，56（5）：4-6.

[5] 王天红，谷有全，周超宁，等. 成人流行性乙型脑炎患者34例临床特点分析[J]. 中华神经科杂志，2018，51（8）：612-617.

[6] 王环宇. 流行性乙型脑炎防控进展及挑战[J]. 中华预防医学杂志，2019，53（2）：133-135.

[7] 胡高燎. 利巴韦林、乙酰谷酰胺和纳洛酮联合治疗流行性乙型脑炎97例临床观察[J]. 临床合理用药杂志，2010，3（16）：28-29.

[8] Uematsu J，Sakai-Sugino K， Kihira-Nakanishi S，et al. Inhibitions of human parainfluenza virus type 2 replication by ribavirin and mycophenolate mofetil are restored by guanosine and S-（4-nitrobenzyl）-6-thioinosine[J]. Drug Discoveries & Therapeutics，2019，13（6）：314-321.

[9] Arabi YM，Shalhoub S，Mandourah Y，et al. Ribavirin and interferon therapy for critically ill patients with middle east respiratory syndrome：A multicenter observational study[J]. Clinical Infectious Diseases，2020，70（9）：1837-1844.

[10] Sayed AY. Retinal changes in patients with hepatitis C virus under treatment with interferon and ribavirin[J]. Egyptian Journal of Medical Research，2020，1（1）：107-121.

[11] Doyle MA，Galanakis C， Mulvihill E， et al. Hepatitis C direct acting antivirals and ribavirin modify lipid but not glucose parameters[J]. Cells，2019，8（3）： 252-259.

[12] Urtishak KA，Wang LS，Culjkovic-Kraljacic B，et al. Targeting EIF4E signaling with ribavirin in infant acute lymphoblastic leukemia[J]. Oncogene，2019，38（13）：2241-2262.

[13] de Albornoz Calahorro CMC，Paez MIN，Jimenez MG，et al. Successful treatment of psychosis induced by interferon alpha and ribavirin with paliperidone： First case reported[J]. General Psychiatry，2019，32（4）：675-684.

[14] Kim J，Seong RK，Kumar M，et al. Favipiravir and ribavirin inhibit replication of Asian and African strains of Zika virus in different cell models[J]. Viruses，2018，10（2）：72-79.

[15] Giuliani A，Balducci AG，Zironi E，et al. In vivo nose-to-brain delivery of the hydrophilic antiviral ribavirin by microparticle agglomerates[J]. Drug Delivery，2018，25（1）：376-387.

[16] Conrad C，Di Domizio J，Mylonas A，et al. TNF blockade induces a dysregulated type I interferon response without autoimmunity in paradoxical psoriasis[J]. Nature Communications，2018，9（1）：25-29.

[17] Hu MM，Shu HB. Cytoplasmic mechanisms of recognition and defense of microbial nucleic acids[J]. Annual Review of Cell and Developmental Biology，2018，34（19）：357-379.

[18] Rastogi M，Singh SK. Modulation of type-I Interferon response by hsa-miR-374b-5p during Japanese Encephalitis Virus infection in human microglial cells[J]. Frontiers in Cellular and Infection Microbiology，2019，9（12）： 291-299.

[19] Chiu HP，Chiu H，Yang CF，et al. Inhibition of Japanese encephalitis virus infection by the host zinc-finger antiviral protein[J]. PLoS Pathogens，2018，14（7）：583-588.

[20] Lv BM，Tong XY，Quan Y，et al. Drug repurposing for Japanese encephalitis virus infection by systems biology methods[J]. Molecules，2018，23（12）： 3346-3354.

[21] 崔玥，韓朗. 乙酰谷酰胺联合纳美芬对急性脑出血患者神经功能的保护作用[J]. 实用药物与临床，2017，20（12）：128-136.

[22] Rayamajhi A，Nightingale S，Bhatta NK，et al. A preliminary randomized double blind placebo-controlled trial of intravenous immunoglobulin for Japanese encephalitis in Nepal[J]. PloS One，2015，10（4）：e0122608.

[23] 张家伟，卢锋，董宇. 干扰素联合利巴韦林治疗流行性乙型脑炎随机，双盲，安慰剂对照研究[J]. 现代医药卫生，2018，34（6）：910-912.

（收稿日期：2020-06-02）