呼出气一氧化氮联合肺功能指标对咳嗽变异型哮喘的诊断价值研究

鄢锟 陈玲玲

【摘要】 目的：探討呼出气一氧化氮（FeNO）联合肺功能指标对咳嗽变异型哮喘（CVA）的诊断价值。方法：选取2017年1月-2019年12月于笔者所在医院诊断为慢性咳嗽的患者96例，其中64例CVA患者设为试验组（CVA组），32例其他原因导致的慢性咳嗽患者设为对照组（nCVA组）。比较两组FeNO及肺功能指标，并评价FeNO联合肺功能指标对CVA的诊断价值。结果：两组FeNO、FEV1/FVC、MEF50%、MEF25%比较差异有统计学意义（P<0.05）。FeNO与MEF25%呈负相关（r=-0.253，P=0.013），FeNO与FEV1/FVC呈负相关（r=-0.280，P=0.006）。FeNO诊断CVA的ROC曲线下面积（AUC）为0.785，95%CI（0.693，0.877），敏感度84.4%，特异度71.9%;FeNO联合FEV1/FVC诊断CVA的AUC为0.783，敏感度90.6%，特异度23.4%。小气道功能指标中，FeNO联合MEF50%及MEF25%诊断CVA的AUC最高，AUC为0.811，敏感度71.9%，特异度81.2%。FeNO联合MEF75%，MEF50%，MEF25%任意两个指标诊断CVA的AUC面积均高于单用FeNO，其中联合MEF75%及MEF50%，MEF50%及MEF25%诊断的CVA特异度高于单用FeNO。结论：FeNO联合肺功能指标可提高CVA诊断的准确度，其中联合MEF75%及MEF50%，MEF50%及MEF25%可提高诊断的特异度，联合FEV1/FVC可提高敏感度。

【关键词】 呼出气一氧化氮 咳嗽变异性哮喘 诊断

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.27.026 文献标识码 B 文章编号 1674-6805（2020）27-00-05

[Abstract] Objective： To investigate the diagnostic value of fractional exhaled nitric oxide （FeNO） combined with lung function index in cough variant asthma（CVA）. Method： Ninty-six patients diagnosed with chronic cough in our hospital from January 2017 to December 2019 were selected. Among them， 64 patients with CVA were set as the experimental group （CVA group）， and 32 patients with chronic cough caused by other reasons were set as the control group （nCVA group）. FeNO and lung function index were compared between the two groups， and the diagnostic value of FeNO combined with lung function index for CVA was evaluated. Result： There were statistically significant differences in FeNO， FEV1/FVC， MEF50% and MEF25% between the two groups （P<0.05）. The FeNO was negatively correlated with MEF25% （r=-0.253， P=0.013）， while FeNO was negatively correlated with FEV1/FVC （r=-0.280， P=0.006）. The area under the ROC curve （AUC） of FeNO diagnosis of CVA was 0.785， 95%CI （0.693， 0.877）， the sensitivity of 84.4%， and the specificity of 71.9%. The AUC of FeNO combined with FEV1/FVC in the diagnosis of CVA was 0.783， the sensitivity of 90.6%， and the specificity of 23.4%. Among the index of small airway function， FeNO combined with MEF 50% and MEF 25% had the highest AUC in diagnosis of CVA， with the AUC of 0.811， the sensitivity of 71.9%， and the specificity of 81.2%. The AUC of CVA diagnosed by FeNO combined with MEF75%， MEF50% and MEF25% were all higher than that of FeNO alone. The specificity of CVA of combined MEF75% and MEF50%， MEF50% and MEF25% were higher than FeNO alone. Conclusion： FeNO combined with lung function index can improve the diagnostic accuracy of CVA， in which the combination of MEF75% and MEF50%， MEF50% and MEF25% can improve the diagnostic specificity， and the combination of FEV1/FVC can improve the sensitivity.

[Key words] Fractional exhaled nitric oxide Cough variant asthma Diagnose

First-authors address： Xiamen Haicang Hospital， Xiamen 361026， China

咳嗽变异型哮喘（cough variant asthma，CVA）是哮喘的一种亚型，以咳嗽为主要表现，其诊断主要依靠肺功能、支气管激发试验及支气管舒张试验，部分患者可能出现假阳性或假阴性，单次肺功能难以短时间确诊，故需要探索更多的标记物用于诊断，呼出气一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，FeNO）是一种来源于气道上皮细胞，能反应气道炎症的物质，FeNO在CVA中的诊断价值值得探讨，但2018GINA表明，单一用FeNO诊断哮喘并不可靠[1]，故联合其他指标诊断成为目前研究的趋势及热点。有研究表明，CVA患者存在肺功能下降[2]。另有研究表明，CVA患者存在小气道功能异常[3]，CVA的发生发展过程与小气道功能下降有密切关系，故本文探索FeNO联合肺功能指标对CVA的诊断价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年1月-2019年12月就诊笔者所在医院的慢性咳嗽患者96例，纳入标准：咳嗽超过8周，胸部影像学无异常，3 d内未予药物治疗，包括吸入及口服糖皮质激素，支气管舒张剂，口服抗过敏药物，1个月内无发热，无咽痛等急性上呼吸道感染病史。排除标准：确诊肺间质纤维化，肺结核，典型支气管哮喘，先天性心脏病，胸廓畸形等疾病。本研究已通过医院伦理委员会批准。根据文献[4]2015中华医学会慢性咳嗽诊治指南的标准，将诊断为CVA的64例患者设为试驗组（CVA组），其他原因导致的慢性咳嗽的32例患者设为对照组（nCVA组）。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

1.2 方法

1.2.1 FeNO检测方法 采用FeNO测定仪NIXO（Aerocrine，Stockholm，Sweden）检测，严格按照产品说明书进行操作。患者先将肺内气体尽量呼出后将口唇包紧过滤器用力吸气约5 s后，再嘱患者结合视屏动画平稳的将肺内气体呼出后读取数值。

1.2.2 肺功能检测 采用康讯PowerCube肺功能仪，严格依据操作流程行肺功能及支气管舒张试验检查。

1.3 观察指标

比较两组FeNO及肺功能。肺功能包括：第1秒用力呼吸量（forced expiratory volume in one second，FEV1），用力肺活量（forced vital capcacity，FVC），第1秒用力呼气量占预计值百分比（FEV1%pre），用力肺活量占预计值的百分比（FVC%pre），1秒率（forced expiratory volume in one second/Forced vital capcacity，FEV1/FVC），呼气峰流速（peak expiratory flow，PEF），呼气峰流速占预计值百分比（PEF%pre），75%肺活量时最大呼气流速（maximal expiratory flow after 75% of the FVC has not been exhaled，MEF75%），50%肺活量时最大呼气流速（maximal expiratory flow after 50% of the FVC has not been exhaled，MEF50%），25%肺活量时最大呼气流速（maximal expiratory flow after 25% of the FVC has not been exhaled，MEF25%）。

1.4 统计学处理

本研究数据采用SPSS 22.0统计学软件进行分析和处理，符合正态分布的数据以（x±s）表示，采用t检验，不符合正态分布的数据以中位数（M）、四分位数（P25，P75）表示，采用秩和检验，相关性分析采用Spearman相关性分析。描述诊断效能：采用受试者工作曲线及曲线下面积，P≤0.05为有统计学意义。

2 结果

2.1 两组肺功能及FeNO比较

两组FeNO、FEV1/FVC、MEF50%、MEF25%比较差异有统计学意义（P<0.05）;两组其余指标比较差异均无统计学意义（P>0.05），见表2。

2.2 FeNO与肺功能指标的相关性分析

FeNO与MEF25%呈负相关（r=-0.253，P=0.013），FeNO与FEV1/FVC呈负相关（r=-0.280，P=0.006），FeNO与FEV1，FVC、FEV1%pre、FVC%pre、PEF、PEF%pre、MEF75%、MEF50%无显著相关性（P>0.05）。

2.3 肺功能指标对CVA的诊断价值

采用受试者工作曲线（ROC）评价FEV1/FVC、MEF75%、MEF50%、MEF25%对CVA的诊断价值。FEV1/FVC、MEF75%、

MEF50%、MEF25%对CVA的诊断AUC分别为：0.505，95%CI（0.382，0.629）;0.531，95%CI（0.409，0.653）;0.531，95%CI（0.410，0.651）;0.552，95%CI（0.429，0.675）;见图1、2、3、4。

2.4 FeNO及FeNO联合肺功能对CVA的诊断价值比较

FeNO联合FEV1/FVC诊断CVA的ROC曲线下面积（AUC）为0.783，95%CI（0.712，0.890），敏感度90.6%，特异度23.4%，见图5。FeNO联合MEF75%及MEF50%诊断CVA的AUC为0.797，95%CI（0.712，0.888），敏感度84.4%，特异度78.8%，见图6。FeNO联合MEF75%及MEF25%诊断CVA的AUC为0.806，95%CI（0.707，0.885），敏感度84.4%，特异度68.8%，见图7。FeNO联合MEF50%及ME25%诊断CVA的AUC为0.811，95%CI（0.713，0.889），敏感度71.9%，特异度81.2%，见图8。FeNO诊断CVA的AUC为0.785，95%CI（0.693，0.877），敏感度84.4%，特异度71.9%，见图9。FeNO联合FEV1/FVC诊断CVA敏感度高于单用FeNO，特异度低于单用FeNO，AUC低于单用FeNO。FeNO联合MEF75%，MEF50%，MEF25%任意两个指标诊断CVA的AUC面积均高于单用FeNO，其中联合MEF75%及MEF50%，MEF50%及MEF25%诊断的CVA特异度高于单用FeNO，见表3。

3 讨论

和典型哮喘相同，CVA的病理生理特点包括慢性气道炎症、气道高反应性、气道重塑。有研究证实，FeNO与气道嗜酸性粒细胞炎症有关，可用于哮喘的诊断及评估[5-6]。Neelamegan等[7]发现FeNO可用于评估哮喘的严重程度，指导糖皮质激素的使用。Malerba等[8]采用FeNO及肺功能指标诊断气道高反应性，提示慢性气道炎症与气道高反应性有关。Bao等[9]的研究也证实了FeNO与小气道功能可以作为预测成人慢性咳嗽患者是否存在气道高反应性的指标。可见，FeNO与CVA病理生理特点有密切关系。

CVA诊断主要依靠肺功能、支气管激发试验、支气管舒张试验、支气管舒张剂的治疗反应。其中支气管激发试验存在诱发急性发作的风险，部分患者诊断试验耗费时间长，FeNO作为一种无创且可重复性好的检测手段已用于CVA的辅助诊断及评估，但单独使用FeNO诊断CVA并不可靠[1]，因此需要联合其他标记物共同诊断，提高诊断效能。

有研究表明哮喘的气道重塑、气道慢性炎症，存在于大气道及小气道，在疾病早期可发生小气道功能异常[10]。有大量研究报道了CVA与小气道的关系。乔廉洁等[11]发现，哮喘患者气道反应性越高，小气道功能指标异常的发生率越高，提示小气道功能也与哮喘气道高反应性有密切关系。陈树煜等[12]研究显示，CVA患者MEF75%、MEF50%、MEF25%肺活量时最大呼气流速均低于健康对照组，差异有统计学意义（P<0.05），CVA患者与典型哮喘患者比较差异无统计学意义（P>0.05），提示CVA存在小气道功能异常，并推测CVA及典型哮喘是哮喘的不同阶段。付伟等[13]研究发现，CVA患者小气道功能障碍特点与哮喘缓解期相仿，若患者小气道功能障碍进一步进展则可能发生哮喘急性发作。张金花等[14]的研究提示，典型哮喘、CVA、健康成人的小气道功能比较差异有统计学意义（P<0.05）。本研究提示CVA组与nCVA组FeNO比较差异有统计学意义（P<0.05），说明CVA存在气道慢性炎症，尤其是嗜酸性细胞介导的炎症。CVA组中MEF50%、MEF25%低于nCVA组，差异有统计学意义（P<0.05），CVA患者小气道功能下降，与文献[13-14]研究一致，FeNO与MMEF25%呈负相关，推测小气道功能异常与气道炎症有关。

有临床证据表明，FeNO能够协助诊断哮喘及CVA。Song等[15]的meta分析提示，FeNO可作为慢性咳嗽患者中CVA及EB的预测因子，已有联合肺功能诊断的研究用于提高诊断CVA敏感性及特异性。Liu等[16]研究报道了FeNO联合强迫振荡肺功能指标可提高对哮喘小气道功能异常诊断的敏感性及特异性。本研究结果提示采用肺功能检测小气道功能對CVA的早期诊断具有临床意义，本研究显示，单独用小气道功能指标及FEV1/FVC肺功能指标诊断CVA诊断效能并不高，诊断准确率均较低，FeNO联合MEF75%及MEF50%，MEF50%及MEF25%可增加CVA诊断的特异性，与[17-18]的研究结果一致，不同的是：本试验与小气道功能指标联合后可提高诊断的AUC，提高的是特异度，降低了误诊率。本研究探索了FeNO与FEV1/FVC的关系，相关性分析提示：两者呈负相关，推测气流受限与气道炎症有关，FeNO与FEV1/FVC联合诊断CVA可提高敏感度，降低漏诊率，但特异度较低，诊断AUC低于FeNO，原因推测是CVA患者早期气流受限程度轻。本研究提示FeNO联合MEF50%及MEF25%诊断CVA的曲线下面积最高，提示诊断的准确率高，推测原因是小气道功能异常出现于CVA早期，提示联合小气道功能可早期诊断CVA。

FeNO值会受过敏性鼻炎、急性荨麻疹的过敏性疾病影响，故本研究未纳入该患者。但在患过敏性鼻炎的慢性咳嗽患者中，FeNO联合小气道功能指标仍可用于诊断CVA[19]。

另外，Zhu等[20]发现FeNO联合MEF也能够提高儿童患者CVA的诊断敏感度及特异度。说明FeNO联合小气道功能诊断CVA能够广泛用于儿童与成人，值得临床推广应用。

缺点与不足：本研究未检测患者的过敏指标，包括血清IgE、嗜酸性粒细胞，未纳入过敏性鼻炎患者，可能存在一定选择偏倚。本研究为回顾性研究，单中心研究，样本量较小，将需要更多的大样本，多中心研究为FeNO的临床应用提供依据。

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（收稿日期：2020-07-22） （本文編辑：桑茹南）