脑康颗粒联合西医常规治疗脑小血管病所致认知功能障碍临床研究

2020-11-16陈怡然董宏裕郑泽荣崔向琴

中国中医药信息杂志 2020年10期

陈怡然，董宏裕，郑泽荣，崔向琴

陈怡然1，董宏裕2，郑泽荣1，崔向琴3

1.湛江市第二中医医院，广东湛江 524000；2.广东医科大学第二附属医院，广东湛江 524000；3.广东燕岭医院，广东广州 510000

探讨脑康颗粒联合西医常规疗法治疗脑小血管病所致认知功能障碍髓海不足证患者的临床疗效及对炎性指标和神经因子的影响。采用随机数字表法将92例患者分为对照组和观察组各46例。对照组予西医常规疗法，观察组在对照组基础上予脑康颗粒，每日1剂，每日2次，口服。2组均连续治疗4周。观察2组临床疗效，比较2组治疗前后简易智能状态检查量表（MMSE）评分，血清前列环素（PGI2）、脑源性神经营养因子（BDNF）、血管内皮生长因子（VEGF），血浆超敏C反应蛋白（hs-CRP）、同型半胱氨酸（Hcy），脑血流平均通过时间（MTT）、平均血流速度（CBV）、脑血流量（CBF），监测2组肝功能异常、胃肠道反应、头晕、皮疹、肾功能损伤等不良反应。观察组总有效率为93.48%（43/46），对照组为73.91%（34/46），2组比较差异有统计学意义（＜0.05）。与本组治疗前比较，2组治疗后MMSE评分明显下降（＜0.05）；2组治疗后比较，观察组MMSE评分明显低于对照组（＜0.05）。与本组治疗前比较，2组治疗后PGI2、BDNF、VEGF、CBF、CBV明显升高，hs-CRP、Hcy、MTT明显降低（＜0.05）；2组治疗后比较，观察组上述指标明显优于对照组（＜0.05）。观察组不良反应发生率为26.09%（12/46），对照组为21.74%（10/46），2组比较差异无统计学意义（＞0.05）。脑康颗粒联合西医常规疗法治疗脑小血管病所致认知功能障碍髓海不足证患者疗效显著，可减轻炎症反应，促进神经功能，改善智能水平。

脑小血管病；认知功能障碍；脑康颗粒；髓海不足证；炎性指标；神经因子

脑小血管疾病是一种由于脑皮质下微小血管病变，引起相应供血部位点状腔隙性梗死或多发白质损害为主要表现的症候群，是急性脑梗死发病的常见原因。脑小血管疾病缺乏特异性临床表现，早期诊断难度大，患者就诊时大多已出现认知功能障碍，严重影响生存质量。脑小血管病所致认知功能障碍病机复杂，目前认为皮质下深部结构缺血性损伤是发病关键，受损伤影响，机体可存在炎症反应，表现为超敏C反应蛋白（hs-CRP）等促炎因子水平升高，进一步加重炎症神经损伤[1]。目前西医治疗以改善脑部供血、营养神经为主，部分患者可联合理疗以提高疗效，有助于改善患者认知功能，但效果有限[2-3]。本病属中医学“呆病”范畴，肾为元气根本，随着年龄增长，患者肾精日渐亏虚，脑髓失养，表现为髓海不足。脑康颗粒是湛江市第二中医医院院内制剂，具有益肾填精、化瘀益智之功。本研究观察脑康颗粒联合西医常规治疗脑小血管病所致认知功能障碍髓海不足证的92例患者，并对其作用机制进行探讨。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2016年12月－2019年9月湛江市第二中医医院脑小血管病所致认知功能障碍髓海不足证患者92例，采用随机数字表法分为对照组和观察组各46例。对照组男25例，女21例；年龄39～74岁，平均（56.16±6.82）岁；受教育年限3～16年，平均（7.83±1.92）年；病程2～16个月，平均（7.96±1.75）月。观察组男26例，女20例；年龄40～74岁，平均（57.09±6.42）岁；受教育年限3～17年，平均（7.91±1.85）年；病程2～15个月，平均（9.61±1.76）月。2组一般资料比较差异无统计学意义（＞0.05），具有可比性。本研究经湛江市第二中医医院伦理研究会审查批准（2019年4月）。

1.2 诊断标准

参照《中国脑小血管病诊治共识》[4]制定脑小血管病所致认知功能障碍诊断标准。患者记忆力、认知功能降低，颅MR提示侧脑室周围、皮质层下脑白质存在不同程度的弥漫性、对称性T2像高信号（脑白质疏松），蒙特利尔认知评估量表评分＜26分。

1.3 中医辨证标准

参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[5]制定髓海不足证辨证标准。患者言语不利，肌肤甲错，乏力，腰膝酸软，舌红少津，脉细涩。

1.4 纳入标准

①符合上述西医诊断标准及中医辨证标准；②初次接受治疗，受过高等教育者简易智能状态检查量表（MMSE）评分≤26分，其他学历者MMSE评分＜23分[4]；③4周内未纳入其他临床研究者；④与患者家属沟通并签署知情同意书。

1.5 排除标准

①合并血管性痴呆、精神分裂症、肝性脑病等精神障碍者；②对受试药物过敏者；③肝、肾功能障碍者。

1.6 治疗方法

对照组采用西医常规治疗，包括营养神经、抗血小板、抗凝、扩张脑血管等。予胞磷胆碱钠胶囊（齐鲁医药，100 mg/片，批号20161002、20180405）2片，3次/d，口服；阿司匹林肠溶片（拜耳药业，100 mg/片，批号20160905、20180302）1片，1次/d，口服；瑞舒伐他汀钙片（鲁南医药，10 mg/片，批号20160801、20180602）1片，1次/d，口服；尼莫地平片（亚宝药业，20 mg/片，批号20160602、20190201）1片，3次/d，口服。观察组在对照组基础上并予脑康颗粒（含淫羊藿15 g、肉苁蓉15 g、黄芪20 g、党参15 g、川芎10 g、丹参10 g、石菖蒲10 g、地龙10 g、僵蚕6 g、全蝎6 g，批号20160803、20180302，湛江市第二中医医院制剂室提供），每日1剂，每日2次，口服。2组均连续治疗4周。

1.7 观察指标

1.7.1 简易智能状态检查量表评分

于治疗前后比较2组MMSE评分[6]，共30题，总分30分，分值越高表明患者认知功能越好。由2位5年以上工作经验的医生打分，回答错误计0分，回答正确计1分。正常：MMSE总分≥27分；轻度：20分＜MMSE总分＜27分；中度：MMSE总分10～20分；重度：MMSE总分≤9分。

1.7.2 血清前列环素、脑源性神经营养因子、血管内皮生长因子

于治疗前后清晨采集患者空腹静脉血，4000 r/min离心，取血清。放射免疫法测定血清前列环素（PGI2），ELISA测定脑源性神经营养因子（BDNF）、血管内皮生长因子（VEGF）水平。严格按照试剂盒（上海酶联生物科技有限公司）说明书操作。

1.7.3 血浆超敏C反应蛋白、同型半胱氨酸

于治疗前后清晨采集患者空腹静脉血，3500 r/min离心10 min，取血浆。ELISA测定血浆hs-CRP，双试剂循环酶法测定同型半胱氨酸（Hcy）水平。严格按照试剂盒（南京建成生物科技有限公司）说明书操作。

1.7.4 脑血流灌注指标

于治疗前后比较2组脑血流平均通过时间（MTT）、平均血流速度（CBV）、脑血流量（CBF）。采用64排螺旋CT（西门子）灌注成像评估，CT扫描速度15/360°，扫描间隔1 s，各层厚度5 mm，采集8层面，动态扫描中经肘中静脉以5 mL/s速度静注对比剂，由CT自带的工作软件测定。

1.7.5 不良反应

比较2组不良反应情况，主要包括肝功能异常、胃肠道反应、头晕、皮疹、肾功能损伤。

1.8 疗效标准

参照《中医病证诊断疗效标准》[7]制定疗效标准。显效：MMSE评分增幅≥4分；有效：MMSE评分增幅≥2分且＜4分；无效：MMSE评分增幅＜2分。

1.9 统计学方法

2 结果

2.1 2组临床疗效比较

观察组总有效率为93.48%（43/46），对照组为73.91%（34/46），2组比较差异有统计学意义（2＝0.452，＜0.05）。见表1。

表1 2组脑小血管病所致认知功能障碍髓海不足证患者临床疗效比较（例）

组别例数显效有效无效对照组46161812 观察组462320 3

2.2 2组治疗前后简易智能状态检查量表评分比较

与本组治疗前比较，2组治疗后MMSE评分升高，差异有统计学意义（＜0.05）；2组治疗后比较，观察组MMSE评分高于对照组，差异有统计学意义（＜0.05）。见表2。

表2 2组脑小血管病所致认知功能障碍髓海不足证患者MMSE评分比较（±s，分）

2.3 2组治疗前后血清前列环素、脑源性神经营养因子、血管内皮生长因子比较

与本组治疗前比较，2组治疗后血清BDNF、VEGF、PGI2水平升高，差异有统计学意义（＜0.05）；2组治疗后比较，观察组血清BDNF、VEGF、PGI2水平高于对照组，差异有统计学意义（＜0.05）。见表3。

表3 2组脑小血管病所致认知功能障碍髓海不足证患者血清BDNF、VEGF、PGI2水平治疗前后比较（±s）

注：与本组治疗前比较，*＜0.05

2.4 2组治疗前后血浆超敏C反应蛋白、同型半胱氨酸水平比较

与本组治疗前比较，2组治疗后血浆hs-CRP、Hcy水平降低，差异有统计学意义（＜0.05）；2组治疗后比较，观察组hs-CRP、Hcy低于对照组，差异有统计学意义（＜0.05）。见表4。

2.5 2组治疗前后脑血流灌注指标比较

与本组治疗前比较，2组治疗后MTT水平明显降低，CBF、CBV明显升高（＜0.05）；2组治疗后比较，观察组MTT水平低于对照组，CBF、CBV高于对照组（＜0.05）。见表5。

表4 2组脑小血管病所致认知功能障碍髓海不足证患者血浆hs-CRP、Hcy水平治疗前后比较（±s）

组别例数hs-CRP/（mg/L） Hcy/（μmol/L）治疗前治疗后治疗前治疗后对照组4617.81±4.9313.08±2.90* 17.53±3.6110.85±2.10* 观察组4617.27±4.67 9.57±1.96* 17.64±3.82 7.21±1.34* t值 0.73611.816 0.6179.761 P值 0.3690.000 0.4070.000

注：与本组治疗前比较，*＜0.05

表5 2组脑小血管病所致认知功能障碍髓海不足证患者脑血流灌注指标治疗前后比较（±s）

注：与本组治疗前比较，*＜0.05

2.6 2组不良反应比较

观察组不良反应总发生率为26.09%（12/46），对照组为21.74%（10/46），2组比较差异无统计学意义（2＝0.239，＞0.05）。见表6。

表6 2组脑小血管病所致认知功能障碍髓海不足证患者不良反应比较（例）

组别例数肝功能异常胃肠道反应皮疹肾功能损伤头晕对照组4622123 观察组4632034

3 讨论

脑小血管病主要包括腔隙性脑梗死、淀粉样变性脑动脉病，老年人为高发人群。本病以纤维素样坏死、透明样变性等为主要特点，小动脉堵塞导致脑血管循环受阻是发病关键。由于血管堵塞，相应供血部位脑组织缺血缺氧，引起深部白质及侧脑室炎症反应，进而破坏额叶-皮质下环路，从而引发认知功能障碍，影响患者正常生活[8]。炎症反应是多种心脑血管疾病发生的重要病机，hs-CRP是引起急性心脑血管疾病的独立危险因素，在细胞炎症反应中起重要作用，其水平升高时可诱导巨噬细胞或单核细胞浸润受损的神经元细胞，还可促进自由基水平升高，导致氧化应激障碍，从而对神经元细胞完整性造成损伤[9-10]。受到炎症反应影响，血管内皮功能受到进一步损伤，血小板内皮功能被活化，机体呈现高凝状态，从而加重脑组织缺血缺氧，因此减轻炎症反应具有重要意义。余艳等[11]研究显示，血管性认知功能障碍患者血液内hs-CRP、Hcy水平高于健康人群，对照组采用盐酸多奈哌齐片，观察组联合血塞通注射液，观察组治疗后hs-CRP、Hcy水平低于对照组，炎症反应有效改善。本研究显示，观察组治疗后血浆hs-CRP、Hcy水平低于对照组。

脑小血管病所致认知障碍与Hcy、PGI2水平失调相关，Hcy是一种参与蛋氨酸代谢的非必需氨基酸，其高表达时可抑制多巴胺、5-羟色胺分泌，影响神经元神经类递质，并加重炎症反应[12]。Hcy高表达可损伤海马部神经元，对其产生直接的兴奋毒性作用，影响患者记忆、智力功能，研究表明其与痴呆关系密切[13]。PGI2水平降低参与痴呆发生，郜风清等[14]发现，脑小血管病所致认知障碍患者PGI2水平低于健康对照组，提出PGI2水平降低是本病发生的重要机制，随着病情改善，其水平逐渐升高。

BDNF主要分布于皮质区及海马，血液中也有较多分布，当脑组织受损后可调节内源性神经祖细胞及Caspase-3活性，促进神经组织再生，抑制神经元凋亡，是促进皮质区及海马受伤神经元修复的重要物质[15]。VEGF是一种糖蛋白二聚体，可促进内皮细胞有丝分裂，介导新生血管形成，进而促进缺血区脑组织细胞增生与修复，促进脑组织血供恢复，从而改善神经功能，研究表明其对于脑组织再生修复能力评估有重要意义[16]。傅晓艳等[17]等发现，抑郁模型大鼠的海马内BDNF水平呈现高表达状态有助于抑郁状态改善，并认为这可能是其神经保护的重要机制。秦艳霞等[18]发现，脑小血管病致认知功能障碍患者BDNF、VEGF水平降低，对照组采用单纯西医治疗，观察组联合脑复康方治疗，结果显示观察组治疗后血清PGI2、BDNF、VEGF等指标水平高于对照组。

脑小血管病所致认知功能障碍发生与血管因素有关，研究表明患者存在脑血流障碍，从而表现为脑灌注异常，CT灌注成像是评估脑血流灌注的有效方法，认知功能损伤严重程度与CT灌注成像指标相关[19]。余艳等[11]对脑小血管病所致认知功能障碍患者的脑血流灌注情况进行观察，发现MTT水平高于健康人群，CBF、CBV更低，2组治疗后脑灌注有效改善，观察组MTT低于对照组，CBF、CBV高于对照组。本研究显示，观察组治疗后平均CBF、CBV高于对照组，MTT更低。

中医学认为，肾藏精，肾精充足则元气足，机体各脏腑功能得以正常，《灵枢•海论》提出“脑为髓之海”，脑髓内寓元神，指出先天之精充足是保证脑功能正常的关键。肾虚乃机体衰老的基础，随着年龄增长肾精日渐亏虚，逐渐出现发坠齿脱等衰老表现[20]。中医强调肾精与认知功能的关系，指出肾精亏虚则脑髓失养，出现记忆力降低，认知功能障碍，故髓海不足当治以补益肾精为法。脑康颗粒中淫羊藿、肉苁蓉温肾助阳、补益精血，为君药，促进肾精修复。黄芪、党参益气健脾，黄芪还可补益肺气，两药合用肺脾同调，促进正气生成；川芎祛风行气、化瘀止痛；丹参化瘀消肿、清心，与川芎合用气血同调；石菖蒲化湿开窍。上药合为臣药。僵蚕、全蝎、地龙合用祛风化痰、化瘀散结，合为佐药。观察组治疗后MMSE评分低于对照组，总有效率为93.48%，明显高于对照组。2组不良反应均以肝功能异常、胃肠道反应、头晕、皮疹、肾功能损伤为主，差异无统计学意义。

本研究显示，在西医常规基础上联合脑康颗粒治疗脑小血管病所致认知功能障碍髓海不足证疗效显著，可减轻炎症反应，促进神经功能，改善智能水平。

[1] 赵赞,林琳,张玉涛,等.补肾益智活血法对老年痴呆患者认知功能及其血管炎性反应的影响[J].辽宁中医药大学学报,2017,19(7)：185- 187.

[2] 侯小顺,朱东亚.脑小血管病及其相关的认知功能障碍研究进展[J].南京医科大学学报(自然科学版),2020,40(6)：920-926.

[3] 贾俊栋,岳卫东.脑小血管病研究进展[J].中国现代神经疾病杂志, 2015,15(2)：98-101.

[4] 中华医学会神经病学分会脑血管病组.中国脑小血管病诊治共识[J].中华神经科杂志,2015,48(10)：838-844.

[5] 郑筱萸.中药新药临床研究指导原则(试行)[M].北京：中国医药科技出版社,2002：162-167.

[6] 吕艳,张增强,王海,等.海南版简易智能状态检查量表和蒙特利尔认知评估量表界值划分的初步研究[J].中华老年心脑血管病杂志,2020, 22(4)：352-355.

[7] 国家中医药管理局.中医病证诊断疗效标准[M].南京：南京大学出版社,1994：201.

[8] 刘健萍,赵海,高明勇,等.基于DTI探讨脑小血管病患者脑白质微结构损伤与认知功能障碍的相关性[J].中国CT和MRI杂志,2016,14(8)：90- 92,95.

[9] 赵玲,崔素敏,郭威,等.脑小血管病认知功能损害与血管炎性因子的相关性分析[J].临床合理用药杂志,2014,7(34)：80-81.

[10] 李育英,梁炳松.脑小血管病与认知功能障碍研究进展[J].中国医药科学,2016,6(19)：61-63.

[11] 余艳,张祖余,周静,等.血塞通注射液联合盐酸多奈哌齐片对血管性认知功能障碍患者hs-CRP、Hcy、脑血流灌注和电生理的影响[J].中华中医药学刊,2019,31(9)：1-9.

[12] 杜双霞,张晓红,祖明立,等.血浆hs-CRP和Hcy水平与血管性痴呆患者认知功能的关系[J].现代生物医学进展,2017,17(5)：916-918.

[13] 陈建媚,张旭,茅新蕾.脑小血管病患者轻度认知功能障碍与血浆同型半胱氨酸、hs-CRP水平的相关性研究[J].中华全科医学,2016,14(2)：203-205.

[14] 郜风清,籍玉红,曹红格,等.通脉益智胶囊配合针灸治疗脑小血管病所致认知障碍的疗效及对TXA2、PGI2、ET及Hcy的影响[J].现代中西医结合杂志,2017,26(34)：3841-3843.

[15] 陈小凡.盐酸甲氯芬酯对血管性痴呆大鼠BDNF表达的影响[J].贵阳医学院学报,2009,34(2)：219-220.

[16] 郭大伟,白月.盐酸多奈哌齐片联合养血清脑颗粒对脑小血管病所致血管性认知功能障碍患者hs-CRP、Hcy、脑血流灌注和电生理的影响[J].现代中西医结合杂志,2019,28(4)：352-356,368.

[17] 傅晓艳,陈浩浩,丁明星,等.大鼠海马过表达脑源性神经营养因子对脑卒中后抑郁行为的影响[J].解剖学杂志,2015,38(6)：689-693.

[18] 秦艳霞,刘再高,郑杰,等.脑复康方联合高压氧治疗脑小血管病致认知功能障碍疗效及对血清VEGF、BDNF、hs-CRP的影响[J].现代中西医结合杂志,2018,27(19)：2099-2102.

[19] 梅茸,陈文利,张凤丽,等.脑CT灌注成像在血管性认知功能障碍早期诊断中的应用[J].昆明医科大学学报,2017,38(3)：64-70.

[20] 张连城,张玉莲,张权.从肾藏精论治老年痴呆[J].中医杂志,2011, 52(17)：1456-1458.

Clinical Study onGranules Combined with Conventional Western Therapy for Treatment of Cognitive Dysfunction Caused by Cerebral Small Vessel Disease

CHEN Yiran1, DONG Hongyu2, ZHENG Zerong1, CUI Xiangqin3

To explore the clinical efficacy ofGranules combined with conventional Western therapy for the treatment of patients with cognitive dysfunction caused by cerbral small vessel disease; To observe its effects on inflammatory indexes and neurokines.Totally 92 patients were divided into control group and observation group according to random number table method, with 46 cases in each group. The control group was given conventional Western medicine therapy, and the observation group was givenGranules on the basis of the control group, one dosage a day, twice a day, orally. The treatment for both groups lasted for 4 weeks. The Clinical efficacy was observed. The MMSE scores, serum prostacyclin (PGI2), brain-derived neurotrophic factor (BDNF), vascular endothelial growth factor (VEGF), plasma hypersensitivity C-reactive protein (hs-CRP), homocysteine (Hcy), mean transit time (MTT), mean blood flow velocity (CBV) and cerebral blood flow (CBF) before and after treatment were compared. Adverse reactions such as abnormal liver function, gastrointestinal reactions, dizziness, rash, and renal impairment were monitored.The total effective rate was 93.48% (43/46) in the observation group and 73.91% (34/46) in the control group, with statistically significance (<0.05). Compared with before treatment, the MMSE score of the two groups decreased significantly after treatment (<0.05); after treatment, the MMSE score of the observation group was significantly lower than that of the control group (<0.05). Compared with before treatment, the levels of PGI2, BDNF, VEGF, CBF, and CBV increased significantly after treatment in the two groups, and the levels of hs-CRP, Hcy, and MTT decreased significantly (<0.05); after treatment, the above laboratory indexes of the observation group were significantly better than the control group (<0.05). The incidence of adverse reactions was 26.09% (12/46) in the observation group and 21.74% (10/46) in the control group, without statistically significance (>0.05).Granules combined with conventional Western therapy for the treatment of patients with cognitive dysfunction caused by cerbral small vessel disease has confirmed efficacy, and can reduce inflammatory response, promote neural function, improve intelligence.

cerebral small vessel disease; cognitive dysfunction;Granules; marrow sea insufficiency syndrome; inflammatory indicators; neurokines