基于肠肾关系探讨从胃肠论治IgA肾病

2020-11-16刘童童占永立杨丽平王宇阳冒慧敏

中国中医药信息杂志 2020年10期

刘童童，占永立，杨丽平，王宇阳，冒慧敏

基于肠肾关系探讨从胃肠论治IgA肾病

刘童童，占永立，杨丽平，王宇阳，冒慧敏

中国中医科学院广安门医院，北京 100053

IgA肾病多与炎症性肠病、肠道菌群紊乱、肠道黏膜通透性增加所致的胃肠道黏膜免疫缺陷有关。胃肠道黏膜系统的完整多与中医胃主腐熟、肠主传化的功能有关。本文基于中医胃肠与肾的关系，探讨通过健脾和胃、通腑行滞、清利湿热、调节气机等法清利在胃腑之湿热浊毒等实邪，以达对IgA肾病干预的目的，“通利胃肠以安脏补虚”为IgA肾病的临证治疗提供了新的思路和方法。

IgA肾病；肠肾关系；胃肠论治

IgA肾病是目前最常见的原发性肾小球疾病，属中医学“尿血”“肾风”“肾劳”等范畴。中医在改善IgA肾病的临床症状、保护肾功能等方面优势明显。临床上，肠道功能改变与许多代谢性疾病存在联系，而IgA肾病与肠道功能异常关系密切。中医认为，胃肠道功能异常多因胃失腐熟、大肠失于传导所致。兹基于肠肾关系，对IgA肾病从胃肠论治加以探讨，以期为IgA肾病的临证治疗提供新的辨治思路。

1 IgA肾病与肠道功能异常

临床观察发现，91.8%的IgA肾病患者伴有黏膜感染[1]。作为重要的黏膜免疫系统，胃肠道黏膜易受免疫炎症、肠道菌群改变、黏膜损伤等影响，促进肾病病情的发生和发展。Ritz[2]发现肠与肾在生理、病理上存在联系，肠道功能的改变与肾脏的病变互相影响。Meijers等[3]进一步提出“肠-肾轴”的概念，认为肠道通过代谢依赖和免疫2种路径与肾脏之间构成“肠-肾轴”，并介导了慢性肾脏病进展和干预。“肠-肾轴”作为IgA肾病发病机制的重要部分成为近年国内外肾病领域研究的热点之一。

1.1 炎症性肠病与IgA肾病

炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）诱发或加重IgA肾病最早见于个案报道。Takemura等[4]诊治1例IgA肾病患儿，因伴发克罗恩病而导致临床症状缓解的IgA肾病病情恶化。近年发现克罗恩病、溃疡性结肠炎、乳糜泻、Whipple病等炎症性胃肠道疾病与IgA肾病的发生发展有关[5]。一项对83例克罗恩病患者肾活检报告的调查研究发现，IgA肾病发病率高达24%，所占比例最高[6]；另一项长达39年的针对27 160例乳糜泻患者的大样本跟踪随访研究发现，其未来发生IgA肾病的风险较正常人增加3倍，发展为终末期肾脏疾病（end stage renal disease，ESRD）的风险也明显增高[7]。研究表明，IgA肾病与循环中过量蓄积的半乳糖缺乏型IgA1（galactose deficiency-IgA1，Gd-IgA1）有关。Terasaka等[8]在1例扁桃体切除后患有克罗恩病的IgA肾病患者肾脏和切除的回肠中均发现弥漫分布的IgA1，说明IgA肾病可能与炎症性肠病存在共同的发病机制。IgA肾病全基因组关联研究发现，与IgA肾病显著相关的6种基因位点中，部分单基因多态性片段与IBD发病有关[9]，这在基因层面上为IBD与IgA肾病的联系提供了有力的证据。

1.2 肠道微生态与IgA肾病

肠道微生态系统作为重要的“功能器官”，与人体的健康和疾病关系密切。IgA肾病与肠道菌群移位和种类、数量的失调有关。肠道微生物在婴幼儿出生1～2周内完成定植，并随着分娩方式、喂养方式、环境等因素的变化而发生肠道菌群多样性的演替，肠道菌群多样性的改变影响肠道黏膜免疫的发育及成熟，若初始肠道菌群失衡将使免疫系统发育不完全，进一步导致Th1/Th2免疫应答失衡，使IgA肾病发病的可能性增大[10]。Barratt等[11]发现，IgA肾病患者血清中抗-Hp IgA阳性率及抗体反应强度均明显高于对照组。Pipili等[12]使用抗幽门螺杆菌（Hp）三联方案加用硫唑嘌呤和类固醇激素治疗伴Hp感染的IgA肾病患者，发现随着IgA肾病患者胃肠道疾病的好转，血尿、蛋白尿及肾功能均得到明显改善，说明Hp可能是IgA肾病潜在致病原之一。

1.3 胃肠道黏膜免疫与IgA肾病

IgA肾病发病与胃肠道黏膜免疫密切相关。炎症性肠病、肠道微生态紊乱使胃肠道黏膜通透性增强，导致食物、药物、肠道菌群及其分泌物等抗原的暴露性增加，产生免疫系统异常的高反应性状态，即为免疫耐受缺陷。而免疫耐受缺陷参与了IgA肾病“多重打击”的病理过程，即胃肠道黏膜免疫功能紊乱诱导分泌IgA1的浆细胞中关键性糖基转移酶类的活性和/或表达改变，最终造成IgA1分子糖基化异常为第一重打击；异常糖基化的IgA1抗原表位暴露刺激机体产生IgG自身抗体为第二重打击；IgA1与IgG抗体和IgA1抗体形成包含异常糖基化IgA1的免疫复合物为第三重打击；沉积在肾小球系膜区的免疫复合物激活系膜细胞造成进行性肾脏损伤，形成IgA肾病为第四重打击[13]。

针对IgA肾病的肠肾联系，IgA肾病的治疗在祛除病因的基础上合理重视对胃肠道炎症、肠道菌群改变及黏膜感染的防治，对控制IgA肾病发展及改善远期预后意义重大。有临床研究发现，应用粪菌移植的方法可显著提高IBD患者的临床缓解率[14]，在IgA肾病伴IBD患者的治疗中值得借鉴。有学者将能缓解IBD症状、改善组织病变的鱼油用于治疗IgA肾病，2年后这些患者的三酰甘油及蛋白尿水平降低[15]。Smerud等[16]应用一种新型肠道糖皮质激素（布地奈德，主要在回盲部释放）治疗IgA肾病，6个月后患者尿蛋白水平明显下降。有学者发现，Hp感染与IgA肾病存在联系，推测临床治疗Hp感染可能有助于IgA肾病患者的病情缓解[17]。益生菌、益生元、合生元或调整饮食结构可调节肠道菌群的构成种类及比例，促进益生菌生长，从而起到对疾病的干预作用，但目前尚缺乏有效证据证明益生菌对IgA肾病的治疗作用。有研究发现，肠道内部分细菌可产生能特异性裂解IgA1及其免疫复合物的IgA蛋白酶，从而起到清除肾小球系膜区沉积的IgA1免疫复合物的作用[18-19]，因此可作为治疗IgA肾病的新型生物制剂。

2 肠肾的中医联系

《素问•五脏别论篇》云：“五脏者，藏精气而不泻也，故满而不能实；六腑者，传化物而不藏，故实而不能满。”脏与腑在生理上表里相合，病理上相互影响。五脏虚损，导致痰湿瘀浊壅滞于腑，六腑传化失用，影响五脏正常藏精化气，形成正虚邪实之证，故应治以通腑安脏为法。IgA肾病病机总以脾肾亏虚为本、湿热瘀阻为标、本虚标实、虚实夹杂为特点，病位主要在肺、脾、肾，涉及肝、心、胃肠与膀胱。外邪侵袭、先天禀赋不足、饮食调摄失宜，导致脾肾亏虚，机体气化失常，气液不行，津血停滞而生痰湿瘀浊，湿瘀互结，则经络壅塞，三焦不通，六腑失司，湿浊瘀毒蕴郁化热，致肾络灼损而发为IgA肾病。

“肠-肾轴”理论提示中医胃肠在IgA肾病诊治中具有重要意义，主要表现为胃肠对机体气机的调节和对湿热浊毒等邪实的清利作用。胃为燥土，多气多血，《医宗必读》云：“谷入于胃，洒陈于六腑而气至，和调于五脏而血生。”胃气强弱是五脏功能盛衰的基础，故《医门法律》强调“胃气强，则五脏俱盛；胃气弱，则五脏俱衰”。《素问•阴阳应象大论篇》言：“清阳出上窍，浊阴出下窍，清阳发腠理，浊阴走五脏，清阳实四肢，浊阴归六腑。”若胃肠传导功能不利，则脾胃产生的下流之湿无法及时排泄，内蕴而成浊毒，蕴结胃腑，导致中焦气机不通，升降枢机不利，气血不运，阴阳不交。胃肠功能失司，通降传导不利，则上窍为之闭塞，使肺失治节，肺气失宣则卫气不布，机体易感外邪，肺失通调水道，则水液蓄积而流散三焦。湿热蕴结于肠，下窍不利，则浊毒旁侵上犯而使五脏为损。《灵枢•胀论》言：“胃之五窍者，闾里门户也。”胃通过经络与咽喉相为联系，IgA肾病患者多伴有咽喉病变，乃因胃之浊毒循经上咽之故。因此，五脏为病多生胃肠浊毒，胃肠邪实不去，则五脏自难安稳，故胃肠为IgA肾病论治的重要着眼点。

3 IgA肾病从肠论治

《素问•五脏别论篇》指出：“受五藏浊气，名曰传化之府，此不能久留，输泻者也。”湿热浊毒瘀结于胃肠是影响IgA肾病发生发展的重要环节。《温疫论》有“大凡客邪贵乎早治，乘人气血未乱，肌肉未消，津液未耗，病患不至危殆”，故治疗IgA肾病应把握时机，在扶正基础上，重视及早通腑逐邪，顺应胃肠之性，重视胃肠之通利。以和、通、调三法，使胃肠健运以和，清下得通，升降得调，从而使机体降浊升清有序，胃气得充，则六腑得滋，五脏得养，机体气化有常。

3.1 和胃健脾，益气温中

IgA肾病患者常伴见腹痛绵绵、腹泻便溏、口淡不渴、舌淡苔白、脉迟弱或沉迟等，乃素体中阳不足，或过食生冷、或久居寒湿而致中阳残伤，脾阳不运，则浊阴扰胃，脾胃失于升清降浊，精微不化，浊毒不清，治当温阳健中和胃，方以黄芪建中汤为主加减。方中以黄芪、桂枝配伍饴糖辛甘以助胃动，白芍伍甘草酸甘以滋脾阴，诸药共奏补虚塞空、健脾温胃之功。现代药理研究表明，黄芪建中汤具有保护胃肠道黏膜、调节机体免疫、改善肠道菌群的作用[20]。黄芪具有双向免疫调节作用，可通过提高血浆白蛋白水平、改善高凝状态以减少肾小球滤过屏障的免疫损伤，起到保护肾脏作用[21]。桂枝功效温阳利水，其主要成分桂皮醛具有抗氧化应激、改善肾脏损伤作用[22]。白芍有效成分白芍总苷具有免疫抑制剂样作用，可通过调节肾组织炎症因子，减少炎性介质释放，从而起到保护肾脏作用[23]。有学者认为，湿浊内停致脾运胃纳失调是慢性肾脏病的重要病机，蛋白尿、水肿、血尿的产生皆与脾失升清胃失降浊有关[24]。陆安康[25]提出，肾脏病的恢复与脾胃功能有关，有腹泻便溏、乏力纳差等脾胃虚弱表现者，疗效多不明显。

3.2 通腑行滞，清利湿热

下焦湿热阻滞为IgA肾病病机关键，外邪内怫化热生湿，或湿邪内侵，或内生湿浊，湿与热胶搏难去，易成湿瘀疴结，因此清利湿热为IgA肾病干预的关键环节。湿热结聚，则三焦枢机不利，湿浊下趋与糟粕壅结于胃肠，腑气不通，脾胃升清降浊功能受损，清浊相干，则气血逆乱为病。大柴胡汤具有利湿散痞、通腑泄浊之效，是治疗IgA肾病少阳阳明合病的常用方剂，《重订通俗伤寒论》谓其乃“和解少阳阳明，表里缓治之良方”。若以痰热互结为表现者，可选用黄连温胆汤加减，黄连温胆汤以陈皮、半夏燥湿化痰，黄连、竹茹、枳实清肃和胃以顺胆胃肃降之性，则胆气得以生发，胃气得以通降，气血得开，津液得通。有学者应用黄连温胆汤治疗痰湿瘀阻型IgA肾病取得满意效果[26]。研究表明，黄连温胆汤可以改善慢性肾脏病的微炎症状态，改善临床症状，保护肾功能[27]。

3.3 平调寒热，辛开苦降

湿热久蕴，则脾胃必亏；中焦枢机不利，气壅血滞，上下不得交通，下焦清阳不得上升蒸化津液，则水湿更盛；上焦阴精无以下布涵阳，则阳热亦熏。湿热困阻中焦，脾胃失和，营卫逆乱，则成寒热错杂之证。湿热阻滞，单用温、清、燥、利之法难获全效，治当辛开苦降。半夏泻心汤以人参、甘草、大枣之甘温调补脾胃以运中州，半夏、干姜之辛合黄芩、黄连之苦以辛开苦降调和气机运行，开散湿结，宣畅三焦，燮理阴阳，使机体气血津液得以融通。临床观察发现，半夏泻心汤不仅可改善IgA肾病患者腹泻便溏、痞满等症状，对蛋白尿、血尿亦有较好的干预作用[28]。研究发现，半夏泻心汤可能通过对胃肠道黏膜免疫系统干预而起到对IgA肾病的治疗作用[29]。

4 小结

综上所述，胃肠道黏膜免疫系统与IgA肾病密切相关。笔者基于“肠-肾轴”理论，提出健脾和胃、通腑行滞、清利湿热、调节气机之法通腑安脏，通过改善胃肠道炎症、调节肠道菌群，修复胃肠道黏膜，防止异常的胃肠道免疫反应对肾脏“二次打击”而实现对IgA肾病的干预。当然，目前有关IgA肾病与胃肠道的干预研究不多，具有调节胃肠作用的中医药对IgA肾病治疗的作用机理尚未完全阐明，肠道与IgA肾病关系还需更深入的基础实验和临床研究及循证医学证据的支持。

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Discussion on Treatment of IgA Nephropathy from Gastrointestinal Perspective Based on Intestinal-Renal Relationship

LIU Tongtong, ZHAN Yongli, YANG Liping, WANG Yuyang, MAO Huimin

IgA nephropathy is often associated with gastrointestinal mucosal immunodeficiency caused by inflammatory bowel disease, intestinal flora disorder and increased intestinal mucosal permeability. The integrity of the gastrointestinal mucosa system is mostly related to the function of stomach dominating maturity and intestine dominating transmission in TCM. Based on the relationship between gastrointestinal tract and kidney in TCM, this article explored the intervention of IgA nephropathy by the method of clearing away dampness heat turbid poison and other evils in the stomach, such as invigorating spleen and stomach, dredging the internal organs and promoting stagnation, clearing away dampness and heat, regulating qi movement, etc. “Clearing the gastrointestinal tract for the purpose of tonifying the deficiency of internal organs” provides a new idea and method for the clinical treatment of IgA nephropathy.

IgA nephropathy; intestinal-renal relationship; gastrointestinal treatment