鼓室应用地塞米松或甲泼尼龙治疗突发性聋疗效比较的Meta分析

程雨芳 刘爱国 刘磊

突发性聋(简称突聋)是指突然发生的，在72小时内，至少在相邻2个频率听力损失≥20 dB，临床表现为单侧或双侧听力下降，并伴有耳鸣、眩晕、呕吐等症状[1]。突聋的发病机制尚未明确，可能的机制包括病毒感染、微循环障碍、自身免疫学说等，其中内耳微循环障碍和病毒感染为主要发病机制[2]。临床上突聋的治疗方法繁多，包括激素冲击疗法、扩血管、改善微循环、营养神经以及高压氧治疗等。2004年德国突聋诊疗指南提出将糖皮质激素作为突聋的首选治疗方法，其中全身给药(静脉或口服用药)是最常用的治疗途径[3]；但是，激素全身给药常伴随着不同程度的副作用。近年来，鼓室给药途径受到了越来越多的认可，它不仅可以使激素在内耳淋巴液中达到更高的药物浓度，还可以避免全身给药所带来的副作用[4]。地塞米松和甲泼尼龙是最常被用于鼓室给药治疗突聋的两种糖皮质激素，但是两者临床疗效孰优孰劣至今未有确切定论。本研究拟通过系统检索鼓室应用地塞米松与甲泼尼龙治疗突聋的随机对照文献，系统评价两者治疗突聋的有效性和安全性，为临床医生合理选择最佳治疗方案提供参考。

1 资料与方法

1.1文献纳入与排除标准

1.1.1文献纳入标准 ①研究类型：随机对照试验(randomized controlled trail,RCT)，无论是否采用盲法及分配隐藏均纳入，语言类型为中、英文;②研究对象：符合《突发性聋的诊断和治疗指南》[1]中突聋的诊断标准；③干预措施：试验组为鼓室应用地塞米松，对照组为鼓室应用甲泼尼龙，鼓室给药途径不限，包括鼓室内注射、经咽鼓管置管、经鼓室置管等。试验组和对照组除鼓室给激素种类不同外，其余要求基线一致，具有可比性；④结局指标：总有效率、显著改善率、痊愈率等，治疗期间的不良反应。

1.1.2文献排除标准 ①回顾性研究、病例对照研究、综述、Meta分析、会议、摘要等非随机对照试验；②动物试验以及非临床对照试验；③无法提取资料或资料不全的文献；④非中、英文文献;⑤重复文献；⑥无法获得摘要或全文的文献。

1.2文献检索方法 运用主题词与自由词相结合的方式，计算机检索Pubmed数据库、荷兰医学文摘数据库(Embase)、考克兰临床试验数据库(Cochrane)、中国生物医学文献数据库(CBM)、中文科技期刊全文数据库(VIP)、数字化期刊全文数据库(万方)、中国期刊全文数据库(CNKI)，检索时限为建库开始至2019年9月。系统、全面收集国内外公开发表的关于鼓室给药治疗突聋的文献，文献限定为中文与英文文献，并根据数据库来调整检索式。中文检索式：主题=(“突聋”OR“突发性聋”OR“突发性感音神经性聋”OR“特发性聋”)AND 主题=(“激素”OR“类固醇激素”OR“甲泼尼龙”OR“地塞米松”OR“糖皮质激素”OR“甲基泼尼松龙”OR“甲强龙”)AND 主题=(“鼓室”OR“鼓室给药”)；英文检索式：“sudden hearing loss”OR“sudden deafness”OR“idiopathic sudden sensorineural hearing loss”OR“sudden sensorineural hearing loss”,“intratympanic”OR“transtympanic”,“corticosteroids”OR“steroids”OR“glucocorticoid”OR“dexamethasone”OR“methylprednisolone”。同时检索纳入文献的相关参考文献，以补充获取相关文献。

1.3主要观察指标 ①痊愈:受损频率听阈恢复至正常, 或达健耳水平,或达此次患病前水平；②显效:受损频率平均听力提高30 dB以上；③有效:受损频率平均听力提高大于10 dB；④无效：受损频率听力平均提高不足10 dB。

1.4文献筛选与资料提取 由2名研究员独立完成文献筛选和资料提取，并交叉核对，如有分歧，则通过双方讨论或交由第三方判定。文献筛选按照上述纳入和排除标准严格执行，首先阅读文献标题，排除明显不相关文献，再通过阅读摘要和全文确定文献是否被最终纳入。提取资料内容如下：纳入研究的基本信息，如作者、年份、突聋诊断标准、试验组和对照组的情况(样本量、年龄、性别、治疗方法)、随访时间、主要结局指标、不良反应。

1.5质量评价 由2名研究员采用Cochrane评价手册提供的RCT方法学质量评价标准进行质量评价，评价内容包含以下6个方面：①随机分配方法；②分配方案隐藏；③对研究对象、治疗方案实施者、研究结果测量者采用盲法；④结果数据的完整性；⑤选择性报告研究结果；⑥其他偏倚来源。如遇分歧通过讨论或提交第三方判定。

1.6统计学方法 使用Review Manager 5.3软件进行数据处理和分析。相对危险度(relative risk，RR)和95%CI为本次研究的效应指标，首先对各项研究采用卡方检验进行异质性检验，若P>0.1，I2<50%，表示无异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；若P≤0.1，I2≥50%，表示存在异质性，则采用随机效应模型进行Meta分析；用漏斗图对各研究是否存在发表偏倚进行评价。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1文献检索和筛选结果 通过检索共获得993篇文献，中文文献637篇，英文文献356篇，通过软件去重、阅读题目和摘要,必要时阅读全文,严格按照纳入以及排除标准进行筛选,最终纳入6篇RCT文献[5～10]，共计406例患者(418耳)，其中地塞米松组207例(209耳)，甲泼尼龙组199例(209耳)。

2.2纳入文献的基本特征 共纳入6篇RCT文献，包括5篇中文文献，1篇英文文献。6篇文献中，3篇[5～7]是鼓室给药作为初始治疗，2篇[9,10]作为挽救性治疗，1篇[8]文献同时包含了初始治疗和挽救性治疗。6篇文献中，4篇[5～7,10]文献的试验组和对照组除了鼓室给予激素治疗以外，两组还同时给予相同的基础治疗，如营养神经、改善微循环、减轻内耳水肿等辅助治疗；有2篇[8,9]文献的试验组和对照组仅鼓室给予激素治疗，未给予基础治疗。纳入文献的基本特征见表1和表2。

表1 纳入文献的作者、年份、用药情况、结局指标及听力检测时间

表2 纳入研究的作者、年份及患者年龄、性别、病程

2.3质量评价结果 6篇研究整体质量不高，2篇研究按照随机数字法方式进行分组，其余4篇均未提及随机分配方式，并且6篇研究均未提及盲法和分配隐藏。整体文献在组间基线一致，具有可比性，结果报告较完善和详细，5篇中文文献均报道了不良反应，1篇英文文献未提及不良反应的发生情况。

2.4鼓室应用地塞米松与甲泼尼龙治疗突聋的Meta分析

2.4.1鼓室应用地塞米松与甲泼尼龙初始治疗突聋的有效率比较 纳入文献4篇(图1)，各研究间具有异质性(P=0.01，I2=73%)，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，鼓室应用地塞米松组与鼓室应用甲泼尼龙组间差异无统计学意义(RR=0.90，95%CI为0.65～1.24，P=0.05)。结果表明，鼓室应用地塞米松与甲泼尼龙初始治疗突聋的有效率相似。漏斗图显示有一项研究位于底部，可能由于该研究样本量较小。分析所得漏斗图比较对称，提示研究存在发表偏倚的可能性较小(图2)。

2.4.2鼓室应用地塞米松与甲泼尼龙初始治疗突聋获得显著改善的比较 纳入文献4篇(图3)，各研究间具有异质性(P=0.09，I2=54%)，故采用随机效应模型。Meta分析结果显示，鼓室应用地塞米松组与甲泼尼龙组间差异无统计学意义(RR=0.94，95%CI为0.57～1.57，P>0.05)，表明鼓室应用地塞米松与甲泼尼龙治疗突聋在显著改善率方面无明显差异。

2.4.3鼓室应用地塞米松与甲泼尼龙初始治疗突聋痊愈率的比较 纳入文献3篇(图4)，各研究间无异质性(P=0.33，I2=10%)，故采用固定效应模型。Meta分析结果显示，鼓室应用地塞米松组与甲泼尼龙组间治愈率差异无统计学意义(RR=0.90，95%CI为0.49～1.65，P>0.05)。结果表明，鼓室应用地塞米松组与甲泼尼龙组在突聋的治愈率上作用相当。

2.4.4鼓室应用地塞米松与甲泼尼龙挽救性治疗突聋有效率的比较 纳入文献3篇(图5)，各研究间无异质性(P=0.43，I2=0%)，故采用固定效应模型。Meta分析结果显示，鼓室应用地塞米松组与甲泼尼龙组间有效率差异无统计学意义(RR=0.89，95%CI为0.74～1.06，P>0.05)。结果表明，鼓室应用地塞米松与甲泼尼龙在挽救性治疗突聋的有效率方面作用相似。

2.5敏感性分析 采用逐篇排除方法对各组研究进行敏感性分析后，显示排除前后Meta分析结果并无明显改变,表明本研究结果较为稳定。

2.6不良反应 纳入的6篇文献中，发生最多的不良反应是眩晕。李新华[5]报道治疗过程中地塞米松组有2例一过性眩晕，甲泼尼龙组1例。卫平存等[7]则详细描述了不良反应的发生情况，即地塞米松组出现不良反应12例(27.9%)，甲泼尼龙组13例(30.2%)，包括消化道不良反应、血糖升高、失眠、水肿以及满月脸。刘栖如等[10]发现在治疗过程中地塞米松组出现不良反应9例(27.3%)，甲泼尼龙组7例(21.2%)，包括中耳短暂性轻度烧灼感、一过性眩晕、短时间耳内疼痛。杨军等[8]的研究过程中16例出现眩晕，李晖等[6]的治疗过程中17例出现眩晕，虽然均未区别治疗组和对照组，但指出了不良反应发生率在两组之间并无统计学差异。由于2篇文献未区分治疗组和对照组，故只对剩下3篇文献的不良反应做了Meta分析，结果显示：两组间不良反应发生率无明显统计学差异(RR=1.18，95%CI为0.70～1.99，P>0.05)。

3 讨论

目前，突聋的发病率在逐渐上升，原因还不是十分清楚，可能与噪声暴露的增加、人口老龄化以及一些药物的使用如抗癌药物有关[11]。糖皮质激素是治疗突聋的首选药物，包括全身和局部两种给药途径[3]。全身给药常伴有不同程度的副作用。鼓室给药途径不仅可以使糖皮质激素绕过血-迷路屏障直接进入内耳，还可以避免全身给药途径带来的不良反应[12]。虽然鼓室给药已获得越来越多的认可，但是鼓室给药类型至今未达成统一标准，地塞米松和甲泼尼龙是最常被用于鼓室给药的两种糖皮质激素，研究鼓室内应用地塞米松与甲泼尼龙治疗突聋临床疗效对比的文献已有多篇，但所得结果差别明显[5～10]。这两种激素究竟哪一种的有效性和安全性更胜一筹，至今仍未明确。因此，本研究旨在系统评价这两种激素鼓室应用治疗突聋的优劣。

鼓室腔和内耳通过圆窗膜和卵圆窗膜相隔，圆窗膜为半透膜，其允许物质的跨膜转运,且参与众多物质的吸收与分泌。动物实验表明鼓室给药后，地塞米松和甲泼尼龙均能有效经过圆窗膜进入外淋巴液，且其在外淋巴液中的浓度皆明显高于全身给药组[13]。Parne等[14]认为甲泼尼龙比地塞米松能更有效地通过圆窗膜，且在鼓室中停留时间更长，故提出甲泼尼龙治疗突聋的临床疗效优于地塞米松；Hargunian等[15]指出在鼓室内给药后，地塞米松比甲泼尼龙能快速通过圆窗膜到达内耳，并且内耳受体吸附地塞米松的时间以及吸附力都优于甲泼尼龙；Haynes等[16]认为两者治疗突聋的临床疗效相当，无明显统计学差异,且治疗效果与糖皮质激素类型无关。本研究纳入的6篇文献中，有4篇文献研究结果显示鼓室应用甲泼尼龙效果优于地塞米松，剩余2篇文献则认为两者在突聋的治疗效果上无明显统计学差异。Meta分析结果显示，作为初始治疗时，鼓室应用地塞米松组在总有效率、显著改善率以及治愈率上与鼓室应用甲泼尼龙组相比无统计学差异；作为挽救性治疗时，两者在治疗突聋的有效率方面亦作用相当。

综上所述，本研究通过对6篇文献共406例受试者的Meta分析结果显示，无论是作为初始治疗还是挽救性治疗，鼓室应用地塞米松和甲泼尼龙治疗突发性聋的临床疗效相近。但本研究还存在以下局限性：①纳入的研究虽都提到随机分配，但大多数未描述具体的随机方法、未采用分配隐藏及盲法等，因此偏倚风险较高；②纳入文献数较少，仅纳入6篇文献，主要与进行鼓室应用地塞米松与甲泼尼龙治疗突聋临床疗效对比的研究过少有关；③样本量小，纳入的6篇文献中，仅1篇文献的研究组和对照组的样本量超过了50例，主要与没有采取大样本多中心协同研究有关；④由于文献数量较少，未对可能影响结果变化的因素，如：听阈曲线类型不同、听力损失程度不同的突聋患者进行亚组分析。因此，仍需要多中心、大样本、高质量的临床研究进一步探究，以便为优化突聋患者的鼓室治疗提供更可靠、全面的循证依据。