调补肝肾法联合维生素A、D治疗干眼病的可行性分析

郭传恒 莫亚

干眼病发病机制包括泪腺分泌不足及蒸发过多或因泪液质量异常。诸多因素致使泪膜不稳定和角、结膜上皮等眼表组织病变, 并伴有眼部明显不适。2017年国际干眼病会议重新讨论对该病的定义与泪膜不稳定、泪液渗透压升高、眼表炎性反应和损伤以及神经异常有关[1]。2019年1月12日我国干眼专家组基于眼表组织结构是否发生器质性改变将干眼分为器质异常性疾病或功能异常性疾病，并首次提出了功能异常性干眼的概念[2]。

1 干眼的流行病学

广州的一份调查研究显示，在1770名大学生中干眼患病高达1007名,患病率为66.9%,其中轻度干眼病状420名(27.3%),中度干眼病状291名(16.4%),重度干眼病状296名(16.7%)[3]。此外在上海奉贤区的调查研究中，2058例老年志愿者,包含干眼患者295例,患病率为14.3%,其中女性患病率为18.0%,男性患病率为9.6%,女性患病率显著高于男性；80岁以上人群的干眼患病率为21.3%,70～79岁为15.8%,60～69岁为9.2%，干眼发病率随着年龄的增长呈上升趋势[4]。根据韩国的一项流行病统计报道，中年人群中的干眼症患病率高达20% ，70岁以上老年人群干眼患病率达36.1%[5]，美国高达1600万成年人(占成年人口的6.8%)被诊断出患有干眼病[6]。干眼病严重影响人们的眼健康和视觉体验应当受到全社会的关注。

1.1 维生素A和干眼的关系

1.1.1维生素A的作用

维生素A水平与眼表疾病发生有密切关联，维生素A即视黄醇，是脂溶性维生素的一种，食物中以动物内脏含量最多，而在植物中的存在形式为维生素A原，可经人体代谢转变为维生素A。研究已证实维生素A缺乏是干眼症发生的重要因素[7]。视黄醛和视黄酸是视黄醇在人体内代谢后的活性产物，视黄醛的主要作用是维持视觉的感光功能。视黄酸则与核受体结合以进一步调控基因转录表达水平,调节眼表面上皮的正常分化。视黄酸受体有两大类RAR和RXR，两类受体都直接或间接地参与到人类表皮生长因子的合成过程[8]。此外角膜上皮细胞凋亡促进干眼症的发生，在动物实验中，维生素A可通过抑制了促凋亡基因Bax和Bcl-2的表达，下调转录及表达水平，进而证实VA抑制上皮细胞凋亡进展以影响干眼症发病进展[9]。日本学者[10]发现每天滴入一滴视黄醇棕榈酸酯(VApal)眼药水(500 IU / mL)，具体用法为6次/日，经连续4周用药后发现干眼病患者的主客观症状明显好转。

1.1.2维生素A和眼表黏蛋白的关系

维生素A与眼表黏蛋白的表达密切相关[11]，通常认为眼表黏蛋白由角膜结膜上皮细胞、结膜杯状细胞所产生，此外泪囊上皮细胞[12]在黏蛋白的产生上有一定作用。当黏蛋白发生改变例如量的减少影响到糖萼屏障被破坏[13],也会导致干眼的发生。黏蛋白主要存在于泪液和角结膜上皮表面,处于泪膜的最内层，黏蛋白作用于角膜、结膜上皮细胞的微绒毛之间，可起到降低表面张力的作用，此外使上皮细胞亲水性增加，使水液层在眼表均匀分布以充分湿润眼表。同时黏蛋白还有捕获过敏原清理细胞碎片和病原体的能力[14]，膜相关性黏蛋白[15]ASGP(rMuc4)mRNA在眼表面的角结膜上皮广泛分布,而分泌性黏蛋白rMuc5AC mRNA仅在杯状细胞中存在,在动物饲养过程中充分限制维生素A的摄入，于 15周发现将不再检测到ASGP(rMuc4)mRNA的存在,此外在20周rMu5AC mRNA也未被检测到。这也在一定程度上反映了维生素A和黏蛋白的联系，为维生素A参与的的干眼治疗中提供了理论支撑。

1.2 维生素D的作用

1.2.1维生素D与眼表上皮

维生素D在眼表疾病治疗中有着积极作用，能够保护眼表上皮功能。维生素D同样作为脂溶性维生素，主要在钙磷代谢中发挥作用。而角膜上皮细胞存在维生素D受体(VDR)，维生素D、1, 25-二羟基维生素D的活性形式主要是25 (OH) D, 可通过观察血清25 (OH) D浓度以得知维生素D的状态[16]。研究中通过测定血清25 (OH) D的浓度以证实维生素D和干眼病的发展存在显著关联[17]，并且与眼表疾病指数相关[18]。

1.2.2维生素D和基础病

干眼患者大多合并有原发基础疾病，如类风湿关节炎、骨质疏松症及甲状腺疾病等。大部分原发病与25(OH)D水平低及阳光照射不足相关[19]。这点在骨质疏松症上尤为体现，台湾学者的研究中发现骨质疏松症的危险因素特征与干眼病较为相似，随着年龄的增长在女性中更为突出[20]。此外维生素D缺乏可增加干燥综合征患病的风险，在一项涉及107名干燥综合征的患者的研究中，采用高效液相色谱法安捷伦1100型液相色谱仪对血浆基线25-羟基维生素D水平进行测定。SS患者存在明显的维生素D缺乏症，其中女性SS患者有维生素D缺乏的风险更大[21]，这与台湾学者的研究更为相近。

1.2.3维生素D浓度水平与干眼基因关系

维生素D的浓度水平和干眼的关系可能是与其受体基因(VDR)的单核苷酸多态性(Apa-1和Taq-1)相关[22]，在小鼠干眼实验中发现，刺激可增加肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，白介素-1β(IL-1β)和基质金属蛋白酶-9(MMP-9)的生成，进一步激活了眼表MAPK信号通路[23]，上述炎性介质与高水平MMP-9可损害角膜屏障功能。因此MMP-9和各类炎性介质共同在干眼眼表损害过程中发挥作用， MMP-9在眼表的过度表达作用尤为显著，其可通过影响MMPs/基质蛋白酶组织抑制剂(TIMPs)的稳定性进而破坏及降解球结膜基质和Tenon囊，造成眼表及泪液异常的病理过程[24]。总的来说维生素D通过降低TNF-α产生MMP-9，从而达到了保护上皮的屏障功能[25]的作用。

2 传统中医学对干眼病的认识

中医学对干眼的认识历史悠久，在《灵枢·口问》记载，脏腑孔窍皆依赖于津液的濡养，津与液虽有所不同但可相互转化，液亏则津不灌，“则目无所见矣”。《灵枢》认为的津液亏虚睛珠失润，严重者可以致盲。这在中外医学典籍中首次见到关于干眼病致盲的阐述。后世医家在继承前学的基础上又极富创新精神的对干眼病进行了探索，王肯堂在《证治准绳· 七窍门》首次提到神水不足导致干眼，在一定程度上可以看作为水液缺乏型干眼，神水不莹润是睛珠之外的水。《审视瑶函》所载的“不肿不痛”、“砂涩昏矇”也足以说明干眼病可以没有明显的外观改变而是以病人的主观感受为要点。

2.1 肝肾论治理论基础

肝开窍于目，目系疾病多从肝论治，肝为血脏，其液化泪濡养目珠。肝血不足，睛珠失养，且津血同源，肝阴亏耗，阴津不足，泪液生化乏源，泪水分泌不足所以表现为双目干涩，久而久之则形成干眼。《素问·上古天真论》记载：肾为水脏，五脏六腑之精皆藏于肾中。《灵枢·大惑论》：“目为精窠”，“黑睛为筋之窠”。先天之精蕴涵先天之气，后天之精培补先天，肝肾两脏互资互助，肾精不足则肝体有失所养。肾主水，调控全身的水液代谢，《灵枢·五癃津液别》 指出: “ 五脏六腑之津液尽上渗于目”。肾气充盈，津液随肾气上升于肝，借肝气之升腾布满目窍，则目珠润泽。肾气亏损，统摄失权，亦或肾水不足，水火失济，乙癸同源，肝体失涵，睛珠失于濡润。“燥”为干涩不通，“枯”乃水乳不足[26]。故肝肾阴虚枯涸，精血不足乏源，津亏液竭失养，津伤化燥乃成，成为干眼病产生的原因。

2.2 肝肾论治应用阐述

基于肝肾同眼的生理联系，提出调补肝肾法以治疗干眼病的理论，肝肾虚损证在后期往往虚实夹杂，因此在治疗上应当积极倡导辨证论治。“基于因子分析与关联挖掘治疗干眼病的用药规律[27]上研究”发现：治疗本病的药物性味以甘寒为主;药物归经主要集中于肝经与肾经,亦可证明本病病位与肝、肾两脏密切相关。在整体观念和辨证论治的指导下，干眼前期祛除诱因,祛风润燥，养阴生津;中期保肾水、护肝血，使肝木条达肾水充盈气机疏利。后期应以滋补肝肾，填精补血为主，既促进干眼的治愈的同时，又要加行气走窜之品，防止气味厚重和血肉有情之品聚而化热。阴药配伍阳药温阳涵阴，阴得阳助泉源不竭，以防止病情反复。

2.2.1干眼前期

干眼前期肝阴不足，外邪往往乘虚而入。《灵枢》认为无虚，邪不能独伤人，干眼前期往往已经表现出少津亏液，肝阴不足的一种状态。肝为木脏，类同相召，气同则合，故邪风先客，郁而化燥伤阴继而导致燥热偏盛或风热合邪损其不足。干眼前期治疗应在祛风润燥清热的基础上，着重养阴生津。肖家翔[28]认为，干眼病的病机主要在于泪液生化乏源、燥热灼津等。治法主要注重养阴生津，“石芍护睛汤”可明显增加泪液流量，并延长泪膜破裂时间，使得眼表组织进一步得到修复。将清润养目口服液应用到动物试验中[29]发现，其对于改善暴露性干眼模型兔的结膜炎症反应有明显效果。目前临床上治疗主要采用清润养目口服液联合掀针、玻璃酸钠滴眼液等，明显缓解患者眼干涩、不耐久视等症状[30]。

2.2.2干眼中期

干眼中期多属于肝肾阴虚，肝阴不足仍未得到及时纠正，“津血同源”,以至于津伤耗血。津液与血液均由水谷精微所化生，并且在输布过程中相互转化, 津可入血, 血可成津化液, 两者一荣皆荣, 一损俱损, 故燥邪耗血，血亡则津益竭，因此津与血在病理上相互影响。故肝主藏血，《医学入门》曰:“肝名血海，而归于暮夜, 肝藏血, 故名血海, 昼则营运, 眼受血能视。”肝血不足，则目窍失养，且肝肾同源，肝为肾之子，肝体无所充，肾水泉源竭。故治以养肝体，柔肝阴，滋肾水，涵肝木，保肾水，护肝血。景大瑞[31]在干眼症的治疗中选择用滋水涵木法联合人工泪液的治疗方法,在提升治疗效果上有显著成效。闫玲等采用滋肾润目丸，较应用局部点用泪然、口服维生素E和鱼肝油的对照组相比，实验组在改善泪液分泌、延长泪膜破裂及促进病变修复方面有显著作用[32]。

2.2.3干眼后期

干眼日久，病症往往由肝肾阴虚发展到肝肾亏虚，精衰血弱五脏不安，此时除了双眼干涩、畏光、疼痛局部症状外，或伴随有腰膝酸痛，头晕耳鸣，失眠多梦，倦怠乏力等全身症状明显。赵艳青[27]等在研究中发现针对早中期肝肾阴虚者石斛夜光丸有效，后期肝肾亏虚需补益肝肾，益精明目多以六味地黄丸为核心药物进行加减。

3 小结

干眼病发病因素复杂, 目前尚无特定方案和药物, 现阶段干眼病的治疗也已从缓解症状的转变到针对发病机制的靶向治疗,目前药物治疗靶点仍局限在眼表局部。传统中医药治疗重视全身状态的调整,朱小敏[33]研究认为经过石斛夜光丸联合维生素AD和玻璃酸钠滴眼液的治疗，可下调IL-1β，TNF-α，MMP-9水平。目前认为维生素D可能通过调节下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴来对中医肾虚证产生影响[34]，因而陈云志认为维生素D可认作是肾精的客观物质基础[35]。在绝经期的女性中下丘脑-垂体-卵巢轴分泌功能的异常影响泪腺正常分泌功能的减退，所以造成了绝经期中的女性有一大批患病人群[36]，在一定程度上也体现出女子以肝为先天，以血为根本的生理特性，治法上以调补肝肾为辩证为核心可提高临床治愈效果。

总之基于调补肝肾法联合维生素A、D应用到干眼病的治疗中，对干眼的预防和控制起到一定的积极作用。除了口服汤剂药物也有针药联合，灸药并用，喷雾熏蒸等治疗措施。在整体观念与辨证论治的指导下临床上可供选择的治疗方法也逐渐丰富，伴随着科学技术的不断发展, 结合现代医学热脉动、湿房镜和一些富含生长因子的制剂从病理生理上不断丰富治疗方案[37]。需进一步加大中医药防治干眼的发掘和中药滴眼剂的研究,未来在干眼症的治疗上可取得更突破性的进展。