氯氮平血药浓度与QTc间期延长发生率的相关性分析

陈杨波 曾倩怡 翟韵怡

【摘 要】目的：分析精神分裂症患者使用氯氮平治疗时，其血药浓度水平与QTc间期延长发生率的相关性。方法：收集2016年1月1日至2019年12月31日于佛山市第三人民医院住院接受治疗的89例单一使用氯氮平治疗的精神分裂症患者，测定氯氮平血药浓度和检查心电图，并计算QTc间期。根据氯氮平血药浓度分为高浓度组（25例）、正常浓度组（32例）和低浓度组（32例），比较3组患者QTc间期延长发生率，分析血药浓度水平与QTc间期延长发生率相关性。结果：3组不同氯氮平血药浓度的患者QTc间期延长发生率差异有统计学意义（χ2=7.519，P=0.023）。两两比较：高血药浓度组发生率高于正常血药浓度组（48.0%VS 25.0%，P<0.05）和低血药浓度组（48.0%VS 15.6%，P<0.05），正常血药浓度组高于低血药浓度组（25.0%VS 15.6%，P<0.05）。结论：氯氮平致QTc间期延长发生率与血药浓度成正相关

【关键词】氯氮平，血药浓度，QTc间期延长

【中图分类号】R749.3【文献标识码】A【文章编号】1672-3783（2020）11-33--02

氯氮平常用于治疗难治性精神分裂症，在具有强大疗效的同时氯氮平还可导致一系列心脏副作用，如心肌炎、心动过速、直立性低血压和QT间期延长等[1]。QT间期反映了心室肌从开始除极到复极的时长，由于QT间期受心率影响较大，故常使用校正QT间期（QTc间期）。QTc间期延长是氯氮平的常见的心脏不良反应[2]，当QTc间期延长至超过500ms时，患者发生尖端扭转型室速（TDP）风险大大增加[3]，而有研究认为，尖端扭转型室速与使用抗精神病药所导致的猝死相关[4]，故须及早发现并干预。

由于氯氮平吸收和消除个体差异大，且受性别、年龄、体重和药物相互作用等因素影响[5]，目前国内外针对氯氮平血药浓度与QTc间期延长不良反应相关性分析研究较少，探索氯氮平血药浓度与QTc间期延长的关系，可及早预测接受氯氮平治疗患者的心脏不良事件，对用药安全具有重要意义。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2016年1月1日至2019年12月31日住院接受治疗，诊断为精神分裂症且使用氯氮平治疗的患者病历资料。纳入标准：①符合《中国精神障碍分类与诊断标准第3版（CCMD-3）》精神分裂诊断标准;②病程>1年;③单一使用氯氮平治疗，且治疗时间>3个月;④年龄18～65岁。排除标准：①既往高血压、冠心病、心力衰竭、心律失常、糖尿病、甲亢、甲减和脑血管疾病病史;②伴发感染;③入院时已存在心电图或心肌酶改变;④电解质紊乱、肝肾功能不全、贫血、粒细胞减少;⑤吸烟、饮酒患者;⑥合并使用抗抑郁药、氯氮平以外的抗精神病药或具有对心脏复极潜在影响的药物。共收集89例。

1.2 研究方法 从患者病历中收集一般资料（性别、年龄、BMI和住院时间等）、生化指标和氯氮平血药浓度等资料。

1.2.1 心电图监测所有患者分别于入院时、用药第2周、4周和第8周进行心电图监测，以QTc>440ms作为QTc间期延长标准。

1.2.2 血药浓度检测及分组患者入院后于药物治疗方案稳定后第2周抽取静脉血，抽血时间为服药12h后，采用液相色谱—质谱联用技术浓度检测氯氮平血药浓度。

参考神经精神药理学与药物精神病学协会（AGNP）的精神科治疗药物监测指南[6]，按照氯氮平血清浓度将患者分为3组：高浓度组为氯氮平血药浓度>600 ng/mL，共25例患者;低浓度组为血药浓度<350 ng/mL，共32例患者;正常浓度组为血药浓度350～600 ng/mL，共32例患者。

1.3 统计学方法 采用SPSS 22.0进行统计学分析。3组患者年龄符合正态分布，用±s表示，采用方差分析，两组间比较采用LSD法。性别比较采用χ2检验，血药浓度和心电图出现Q-T间期延长相关性分析采用Pearson相关分析，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 一般情况3组年龄（F=1.280，P=0.283）、身体质量指数（BMI）（F=3.013，P=0.054）、性别（χ2=5.645，P=0.059）差异无统计学意义（见表1）

2.2 不同血药浓度患者心电图出现Q-T间期延长的发生率氯氮平高血药浓度组有12人（48.0%）心电图结果出现Q-T间期延长，正常血药浓度组有8人（25.0%），低血药浓度组5人（15.6%），3组不同氯氮平血药浓度的患者Q-T间期发生率差异有统计学意义（χ2=7.519，P=0.023），两两比较，氯氮平高血药浓度组Q-T間期延长发生率高于正常血药浓度组（P<0.05）和低血药浓度组（P<0.05），而正常血药浓度组Q-T间期延长发生率也高于低血药浓度组（P<0.05）。

3 结论

氯氮平高血药浓度组QTc间期延长发生率高于正常血药浓度组和低血药浓度组，正常血药浓度组发生率也高于低血药浓度组，即氯氮平致QTc间期延长发生率与血药浓度成正相关。

4 讨论

QTc间期延长是心脏传导阻滞的标志，机制为阻断人类hERG钾离子通道[1]，从而延长心脏复极时间。QTc间期延长是TdP的临床特征之一，被视为TdP最重要的指标，药物所致QTc间期延长与TdP的相关性很强[7]。与经典抗精神病药一样，非经典抗精神病药、抗抑郁药均在一定程度上与QTc间期延长相关[8]。QTc间期延长的危险因素较多，如：药物剂量过高、选择静脉方式给药、年龄≥65岁、女性、合并心脏基础疾病、存在低钾血症或低镁血症等电解质紊乱以及合并物质滥用等[4]。联合使用具有潜在延长心室复极风险的抗精神病药或抗抑郁药，而且物质滥用、酗酒等情况多见，患者出现QTc间期延长等心脏不良反应风险大大增加。

对于长期接受氯氮平治疗的患者，氯氮平血药浓度可更准确地反映患者氯氮平的实际暴露剂量，本研究表明氯氮平血药浓度水平与QTc间期延长之间存在相关性，当氯氮平血药浓度较高时，QTc间期延长风险加大，对存在高危因素的患者，可及早进行个体化干预处理，降低用药风险，保证用药安全。

参考文献

Ronaldson KJ.Cardiovascular Disease in Clozapine-Treated Patients：Evidence，Mechanisms and Management[J].Cns Drugs，2017，31（9）：777-795.

杨勇，王祖承，盛尤荣，et al.精神药物与尖端扭转型室性心动过速[J].精神医学杂志，2011，24（2）：155-160.

谈艳，张少平，陈银娣.抗抑郁药和抗精神病药物所致QT间期延长和尖端扭转型室速[J].中国神经精神疾病杂志，2004，030（005）：附3-附5.

Judith，Brouillette，Stanley，Nattel.A Practical Approach to Avoiding Cardiovascular Adverse Effects of Psychoactive Medications.[J].The Canadian journal of cardiology，2017，33（12）：1577-1586.

周云飞，高欢.影响氯氮平的血药浓度、疗效及副反应因素的研究进展[J].中华精神科杂志，2002，35（4）：248-249.

Hiemke C，Bergemann N，Clement H，et al.Consensus Guidelines for Therapeutic Drug Monitoring in Neuropsychopharmacology：Update 2017[J].Pharmacopsychiatry，2018，51（01/02）：e1-e1.

Funk MC，Beach SR，Bostwick JR，et al.QTc Prolongation and Psychotropic Medications.[J].The American journal of psychiatry，2020，177（3）：273-274.

丁發明，张新丽，王琼，尹茂山.致QT间期延长药物使用风险管理的初步探讨及启示[J].中国药物警戒，2018，15（9）：545-549.