万古霉素血药浓度对老年患者肾功能的影响

吴汀溪+续畅+沈素

[摘要] 目的 调查老年人万古霉素血药浓度、肾功能与给药剂量之间的关系，为老年人合理应用万古霉素提供参考。 方法 采用回顾性分析法，选取2015年10月～2016年7月首都医科大学附属北京友谊医院（以下简称“我院”）静脉应用万古霉素老年住院患者，对其临床资料、肾功能、给药剂量、血清谷浓度监测结果进行分析。 结果 有效病例72份，共监测147例次万古霉素谷浓度，平均谷浓度（19.35±8.73）mg/L，其中低于10 mg/L占12.93%，10～20 mg/L占44.90%，高于20 mg/L占42.17%。不同年龄段老年人万古霉素谷浓度水平比较差异无统计学意义（P > 0.05）。在日剂量为1.0 g时，超过半数的老年患者万古霉素谷浓度可以维持在有效治疗浓度10～20 mg/L范围内。慢性肾功能不全3～4期的老年患者平均血清谷浓度大于20 mg/L。 结论 我院多数使用万古霉素的老年人可达到有效治疗浓度，日剂量1.0 g为万古霉素相对安全的给药剂量，慢性肾功能不全4期的老年患者应酌情减少日剂量。

[关键词] 万古霉素；老年患者；血药浓度；肾功能；安全性

[中图分类号] R692.3 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）02（c）-0160-04

近年我国医院内获得性感染者增多，其中感染耐甲氧西林金葡萄球菌（methicillin resistant staphylococcus aureus，MRSA）的比例显著增加[1]。其中，老年人由于基础疾病较多，体质较弱，住院周期较长，医院内发生革兰阳性球菌感染尤其是MRSA感染的比例明显升高[2]。由于年龄增长导致的各脏器的衰退，老年人对药物的吸收、分布、代谢、排泄过程与青壮年有较大的差异[3-4]，其对药物的清除率普遍降低，从而导致各种药物不良反应事件的发生。因此，对使用万古霉素的老年患者进行血药浓度监测，不仅可以有效地避免不良反应事件的发生，还可以延缓MRSA对万古霉素耐药性的产生。据此，本研究采用回顾性分析方法对老年患者万古霉素血药浓度的监测情况及肾功能进行分析总结，以期为临床使用万古霉素提供数据参考及合理化建议。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取首都医科大学附属北京友谊医院（以下简称“我院”）2015年10月～2016年7月应用盐酸万古霉素（稳可信，美国礼来公司）并进行血清谷浓度监测的老年住院患者（年龄≥60岁），回顾性分析其万古霉素给药剂量、血清谷浓度监测结果、血清肌酐（Scr）和血尿素氮（BUN）。排除标准：①接受肾替代治疗患者；②临床资料记载不完善患者。本研究已通过我院伦理委员会批准。

最终纳入72例有效病例，男47例，女25例；年龄60～96岁，平均（79.85±8.81）岁；科室分布：ICU 34例，老年科26例，急诊、普外和消化共计8例，神外、血液和感染科共计4例。

1.2 方法

在应用万古霉素治疗3～4个维持剂量达到监测血药浓度后，于再次给药前半小时抽取静脉血[4]，并采用化学发光微粒免疫法检测万古霉素血药浓度，仪器型号为Abbott ARCHITECT i2000（美国雅培），试剂盒ARCHITECT iVancomycin Reagent Kit，1×100测试/盒，标准品为“雅培万古霉素配套定标液”。

1.3 统计学方法

采用SPSS 22.0软件进行统计分析。计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，对符合正态分布且方差齐性的计量资料组间比较采用单因素方差分析；对符合正态分布且方差不齐的计量资料组间比较采用非参数秩和检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 万古霉素血药浓度监测情况

2.1.1 谷浓度分布情况 72例患者共监测147例次万古霉素血清谷浓度，其中谷浓度<10 mg/L有19例次，10～20 mg/L有66例次，谷浓度>20 mg/L有62例次。

2.1.2 年龄与谷浓度 单因素方差分析结果显示，不同年龄段老年患者的血清谷浓度相近，差异无统计学意义（F = 0.817，P = 0.486>0.05）。

2.1.3 日剂量与谷浓度 实际监测的147例次万古霉素谷浓度中，给药日剂量分为0.5、1.0、1.5 g和2.0 g，具体给药方案包括0.5 g每日1次、0.5 g 每12小时1次、1 g每日1次、0.5 g每8小时1次、0.5 g每6小时1次和1 g每12小时1次，不同万古霉素日剂量与谷浓度的关系见表3。给药日剂量与谷浓度做非参数秩和检验，差异无统计学意义（χ2 = 0.322，P = 0.570>0.05）。在日剂量为1.0 g时，超过半数的老年患者万古霉素谷浓度可以维持在有效治疗浓度10～20 mg/L范围内。

2.1.4 万古霉素对老年患者肾功能的影响 单因素方差结果表明不同慢性肾功能慢性肾脏病（CKD）分期的万古霉素日剂量差异有统计学意义（F = 3.537，P = 0.016<0.05）。多重比较分析CKD 1期的日剂量与CKD 2期差异有统计学意义（P = 0.046<0.05），与CKD 3期差异有高度统计学意义（P = 0.003<0.01），与CKD 4期差异无统计学意义（P = 0.082>0.05）。不同慢性肾功能不全CKD分期的万古霉素谷浓度差异有统计学意义（F = 4.089，P = 0.008<0.05），CKD 1期的老年人万古霉素谷浓度与CKD 4期差异有高度统计学意义（P = 0.001<0.01）。CKD 3～4期的老年患者血清谷浓度大于20 mg/L，超出指南中推荐的适宜浓度范围，临床应根据其肾功能酌情减少给药剂量。见表4。

隨着万古霉素谷浓度水平的升高，总用药时间减少；将治疗前后肾功能指标做配对t检验分析，结果显示治疗前后，血肌酐和尿素氮的变化差异均无统计学意义（P > 0.05）。见表5。

2.2 萬古霉素疗效与不良反应

本研究中，经万古霉素治疗后好转59例（81.94%），因感染加重、多脏器功能衰竭致死者13例（18.06%）。静脉使用万古霉素期间，慢性肾功能不全急性加重者3例（4.17%），无耳毒性病例。用药期间合并肾毒性药物依替米星1例（1.39%）。

3 讨论

万古霉素作为治疗MRSA首选药物被广泛应用于临床。早期的万古霉素纯度较低，杂质较多，这可能是其不良反应较多的原因[5]，且多为可逆性改变[6-7]。万古霉素按照常规剂量（15 mg/kg，每12小时1次）给药时，其肾功能损害发生率仅为1%～5%，与其他常用抗菌药物没有差别[8]。

万古霉素已被证实具有一定肾毒性[9-11]，老年人多伴有糖尿病、高血压病等疾病，其肾功能水平存在不同程度的减退，药物清除能力减退，易导致万古霉素在体内的蓄积从而引发肾损伤。一般患者群体不必要进行常规治疗药物监测[12]，但对于有潜在的、可以加重万古霉素不良反应的如老年患者、肾功能不全等特殊人群[13]，推荐常规予以血药浓度监测。

根据《万古霉素临床应用中国专家共识（2011版）》，10～20 mg/dL为万古霉素的有效治疗浓度[14]。147例次万古霉素谷浓度监测中，有44.90%达到了IDSA[15]推荐的万古霉素有效治疗浓度10～20 mg/L，高于朱曼等[16]对北京市5家医院万古霉素的血药浓度监测结果和黄春燕等[17]对全国13家医院万古霉素血药浓度监测的研究结果，但有42.17%的老年患者万古霉素谷浓度超过20 mg/L，有3例发生慢性肾功能急性加重，不除外感染加重等疾病原因所致，其余用药前后肾功能指标无统计学差异。从表3可知，谷浓度超过20 mg/L的给药日剂量在0.5～2.0 g之间，本次调查未发现明显的剂量相关性。本次纳入人群均为老年患者，万古霉素谷浓度较高，与肾功能减退、药物清除率降低有关。此外，谷浓度水平影响因素较多，患者的血浆蛋白水平对万古霉素的体内分布和清除有一定影响。老年患者多因营养不良、疾病等原因血浆蛋白水平较低，导致体内游离万古霉素增多，肾功能减退又延长了药物在体内的代谢时间，导致血药浓度升高。诸多文献表明，万古霉素谷浓度超过20 mg/L，肾毒性发生率可高达65%[18]，临床应加强对万古霉素的合理使用。

e-GFR>60 mL/min的老年人（77.55%）谷浓度在10～20 mg/L，e-GFR≥30 mL/min的老年人万古霉素日剂量随e-GFR的降低呈下降趋势，由于CKD 4期的老年人多为重症感染，而重症患者起始治疗剂量按照实际体重给予25～30 mg/kg的负荷剂量[19]，故日剂量和谷浓度较高。因此，对CKD 3～4期的老年人酌情减量，是避免其血药浓度过高、减少不良反应事件的重要举措。

我院老年患者万古霉素日剂量主要集中在1.0 g和1.5 g。日剂量1.0 g时，52.3%的老年人血清谷浓度维持在10～20 mg/L有效治疗浓度范围内，且与日剂量1.5 g和2.0 g相比，高于20 mg/L的比例相对较低，而在不同万古霉素谷浓度组中，患者治疗前后血肌酐和尿素氮均无统计学差异。因此，1.0 g/d是老年患者相对安全的给药剂量，但仍应结合生理基础、感染程度和药敏结果等因素调整剂量，动态监测谷浓度。而在治疗时间方面，疗程长短对万古霉素相关的肾毒性有显著影响[20]，本研究万古霉素疗程最少2 d，最多33 d。有研究结果显示，治疗时间≥2周，肾毒性相对风险度达到2.55[10]。故应综合评估患者疾病和身体状况，尽量缩短万古霉素治疗时间，对于延长疗程的患者（>5 d）建议进行血药浓度监测[19]。

综上所述，我院44.90%的老年人万古霉素谷浓度达到IDSA推荐的有效治疗浓度，e-GFR>60 mL/min的老年患者谷浓度达标较好。推荐万古霉素的日剂量1.0 g作为老年患者的初始剂量，结合患者疾病、谷浓度水平等因素调整剂量，对于肾功能CKD 4期老年患者，应酌情减少给药剂量。

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（收稿日期：2016-11-04 本文编辑：张瑜杰）