炎性反应标志物对进展期胃癌预后的评估价值

胡明超 袁 雄 王 强 吴嘉旭 俞文渊

根据国际癌症研究机构的数据，在过去的1年里有超过100万的胃癌(gastric cancer，GC)新增病例，而胃癌位居全球癌症死亡原因的第3位[1,2]。我国作为胃癌大国，许多患者在确诊时已处于晚期[3]。目前为止已确定与胃癌相关的预后因素有淋巴结转移、TNM分期、病理类型、肿瘤浸润深度等，但是此类因素无法在疾病早期获知[4]。因此，寻找可以对进展期胃癌患者的预后做出准确评估的新型标志物对于针对患者制订个体化的治疗方案至关重要。

目前为止，已有许多研究揭示了炎性反应与癌症的关系[5, 6]。其中，中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)和血小板/淋巴细胞比值(PLR)被称为炎性反应标志物。已有研究显示NLR和PLR数值的升高与不同类型癌症的预后不良之间存在显著相关性[7～9]。但这些炎性标志物对恶性肿瘤中的预后评估作用仍存在争议。本研究旨在评价术前基线NLR、PLR值与进展期胃癌患者预后的关系。

对象与方法

1.研究对象:本研究采用回顾性分析，收集南京医科大学附属江苏盛泽医院普外科2011年1月～2016年12月收治的168例经病理证实并进行手术治疗的进展期胃癌病例。纳入标准：①经胃镜及病理确诊为胃癌患者;②无合并其他恶性肿瘤;③临床病理资料完整;④术前未行新辅助治疗。排除标准：①早期胃癌；②合并其他恶性肿瘤者；③病例资料不完整或失随访者。经排除后，本研究共纳入132例进展期胃癌患者。

2.数据收集和随访：收集患者的年龄、性别、肿瘤临床TNM分期(根据AJCC第8版[10])、分化程度，淋巴转移及术后的5年生存率。从患者术前的血常规检查结果中提取基线血细胞计数，包括中性粒细胞、血小板和淋巴细胞。而后计算NLR和PLR的值并和患者的临床病理资料建立数据库用予以统计分析。随访使用门诊或电话随访形式，随访时间从患者出院之日开始，截尾日期为2020年2月29日。总体生存时间(overall survival，OS)定义为从疾病确诊到死亡或研究随访截止时间，无进展生存时间(progress free survival，PFS)定义为到观察到疾病进展或者发生因任何原因而死亡的时间。本研究经南京医科大学附属江苏盛泽医院医学伦理学委员会通过，并在术前告知患方具体研究内容。

结 果

1.确定进展期胃癌患者基线NLR和PLR的最佳截断值:以基线NLR和PLR值与患者的OS绘制ROC曲线，约登指数=(特异性+敏感度-1)，取当约登指数最大时对应的NLR或PLR值为最佳截断值，最后得到NLR的最佳截断值为3.25，PLR的最佳截断值为238.18(图1)。并以该值为依据，将患者分为NLR高值组、NLR低值组以及PLR高值组和PLR低值组。

图1 NLR和PLR的受试者工作特征曲线(ROC)曲线A.NLR;B.PLR

2.基线NLR和PLR值与临床病理因素的关系：本研究共纳入进展期胃癌患者132例(高分化42例，中低分化90例)，其中男性75例，女性57例，中位数年龄为60岁(24，82)。基线NLR和PLR值的与肿瘤的分化程度以及淋巴结转移密切相关(P<0.05)，而与患者的年龄、性别、胃癌的TNM分期以及远处转移情况比较，差异无统计学意义(P>0.05)，详见表1。

表1 胃癌患者的临床病理资料

3.NLR和PLR对进展期胃癌预后的影响：NLR高值组5年生存率低于NLR低值组的5年生存率，差异有统计学意义(15.91% vs 51.52%，P=0.03)；PLR高值组的5年生存率低于PLR低值组(19.70% vs 46.21%，P=0.00)，差异有统计学意义，详见图2。

图2 不同亚组患者的生存曲线A.高NLR和低NLR组；B.高PLR和低PLR组

讨 论

目前已有研究表明胃癌的形成和炎症密切相关[6]。炎性反应是肿瘤细胞微环境中的重要一环，与恶性肿瘤的病理特征以及形成和转移等密切相关[11,12]。其中，炎性细胞、趋化因子和细胞因子负责肿瘤细胞的增殖、血管的生成，细胞的侵袭以及转移[13]。炎症与淋巴细胞计数减少、中性粒细胞计数增多和血小板计数增多有关，而淋巴细胞反应在机体免疫反应中起重要作用，也是抑制癌症进展的主要因素，而血小板可能通过增加血管生成或释放生长因子参与炎性反应[14～16]。

NLR和PLR作为炎性反应标志物，已经被许多研究证实可以作为评估胃癌、肺癌等恶性肿瘤的预后[8, 9, 17～19]。一项纳入400例胃癌患者的研究结果显示，PLR和NLR与胃癌的T分期相关，而PLR与胃癌的N分期相关，并且NLR和PLR在胃癌患者和健康对照组间比较，差异有统计学意义[20]。另一项研究纳入110例转移性胃癌患者，所有患者均接受姑息性化疗，结果显示，基线高NLR和高PLR患者的总体生存率较差，在多因素分析中显示，PLR并不是一个独立的预后因素[9]。Chen等[21]针对接受S-1联合奥沙利铂或奥沙利铂联合卡培他滨两种方案治疗的91例胃癌患者，收集PLR数据，结果表明，在S-1联合奥沙利铂或奥沙利铂加卡培他滨方案中，PLR值低的患者比高的患者有更长的PFS和OS。

本研究发现， NLR高值组和低值组之间以及PLR高值组和低值组之间在肿瘤的分化和淋巴结转移方面比较，差异有统计学意义，但是与肿瘤分期和远处转移比较，差异无统计学意义，考虑是由于样本量限制原因，导致出现NLR和PLR与部分肿瘤病理特征相关，也可能是由于纳入研究的均为进展期胃癌患者，因而影响肿瘤病理的因素较多。此外，笔者还发现较高的NLR和PLR与较低的5年生存率相关。笔者认为，NLR值相比PLR值可能有着更大的预测价值。由于高NLR意味着相对较高的中性粒细胞和较低的淋巴细胞水平，同时也意味着机体免疫反应失衡，损害了正常的抗肿瘤功能，因此肿瘤更容易发生侵袭甚至是转移，最终造成患者死亡[22]。因此，可能发生肿瘤复发和侵袭。

本研究也存在一定的不足，本项回顾性研究是在一个单一的研究机构进行的，在所有的分析中并没有考虑到与系统性炎症和免疫相关的一些潜在因素，此外，纳入的样本量较少且有些病例时隔较久，在电话随访中患方对患者的实际生存时间记忆不准。

综上所述，本研究证明了基线炎性标志物NLR和PLR值在评估进展期胃癌患者预后中的价值，在接下来的研究中，笔者需要更大规模、前瞻性和随机的研究来证实这些发现并阐明全身炎性反应对肿瘤细胞的潜在机制。此外，可以进一步研究是否可以针对基线NLR和PLR高值的患者尽早地做出干预治疗或者在术后缩短随访时间等方案，从而提升疾病的5年生存率。