血尿酸与2型糖尿病患者骨质疏松关系的Meta分析

李 秒 王乾沙 钟清玲

糖尿病以血糖、蛋白质、水等物质的代谢紊乱为主要特征，生活水平的提高以及不良的生活习惯，均使患病人数逐步上升，预计到2035年发生率将高达10%，由于病程持久，严重影响了患者的身体健康[1]。骨质疏松症(osteoporosis, OP)是老年人的常见疾病，因打破了骨吸收的平衡状态，减少了骨量并破坏了骨微细结构[2]。由于糖尿病患者常伴随微血管和宏观血管并发症，可能会出现各种肌肉骨骼疾病，如骨质疏松、骨质减少、糖尿病足综合征等，增加了骨折的风险[3]。研究发现，在糖尿病人群中有一半以上的人存在骨密度下降，而约有1/3的患者可确诊为骨质疏松[4]。而目前导致2型糖尿病(T2DM)患者易患骨质疏松症的因素尚不清楚。一般认为在糖尿病存在的情况下，骨骼可能会受到肥胖、肾功能不全、微血管病变和炎症等因素的影响[5]。尿酸作为嘌呤代谢的最终产物，有研究显示血尿酸水平是导致T2DM患者患骨质疏松的一个重要原因[6，7]。

纵观以往的各项研究发现，从循证医学角度分析血尿酸与T2DM患者骨质疏松关系的研究较少，因此，本研究旨在对国内外公开发表的有关血尿酸与T2DM患者骨质疏松关系的研究文献进行Meta分析，综合评价两者的相关关系，以期为预防及治疗T2DM患者的骨代谢异常提供参考依据。

资料与方法

1.文献检索策略：提炼出中文检索词“血尿酸”“2型糖尿病”“骨质疏松”或“骨密度”，在中国期刊全文数据库(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、万方和维普数据库进行检索；以英文检索词“Serum uric acid”或“SUA”“diabetes”“osteoporosis”或“bone mineral density”作为主题词组合检索Embase、Cochrane和Pubmed外文数据库，收集自建库以来至2019年7月国内外公开发表的有关血尿酸与T2DM患者骨质疏松关系的研究文献，检索语种限制为中文或英文。

2.文献纳入与排除标准：纳入标准：①研究类型为血尿酸与2型糖尿病患者骨质疏松关系的病例对照研究，其中2型糖尿病合并OP组为病例组，而2型糖尿病不伴OP为对照组；②病例来源于医院；③有明确的T2DM诊断标准；④OP诊断标准：根据骨密度测量的T值制定，T值<-2.5SD即达到骨质疏松的标准；⑤样本量、血尿酸的均数和标准差等数据可直接提取或计算得出。排除标准：①研究类型不符和设定，如综述、案例报告；②重复发表的文献；③血尿酸等观察指标相关数据不全的文献；④尿酸和骨代谢受到人为干预的文献。

3.数据提取与文献质量评价：首先由研究人员将从各数据库检索到的文献导入到EndNote X9初筛，经层层筛选后，仔细阅读最终纳入文献的全文并提取数据。提取的资料信息应包括文献主要作者、发表年限、T2DM患者OP组和T2DM患者非OP组的样本量、年龄、糖尿病病程、血尿酸的测量值。应用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)量表从病例组和对照组的选择(selection)、可比性(comparability)、接触暴露评估方法(exposure)3方面对纳入的文献作质量评估，满分9分，高于5分为高质量文献，可以被纳入Meta分析。文献筛选和质量评价均由两人共同完成，以减少文献查找和筛选偏倚，如遇观点不一致则需双方共同探讨或由第3方进行协商。数据录入也由两人核对输入，以减少出错。

4.统计学方法：采用Stata 14.0统计学软件中的Meta分析板块进行数据的计算和分析。以I2值的大小作为判断研究间异质性的重要标准，以25%和75%为划分点，25%以下为低异质性；75%以上为高异质性。低异质性(I2≤50%，P>0.05)适用于固定效应模型；而高异质性(I2>50%，P≤0.05)采用随机效应模型结果最准确。通过绘制森林图，计算得出合并效应指标加权均数差(weighted mean difference，WMD)及其95%CI。发表偏倚可通过漏斗图和Begg′s秩检验检测评估，若漏斗图对称，Begg′s秩检验P>0.10，表明没有发表偏倚，反之则认为存在发表偏倚，如果存在发表偏倚则应进行敏感度分析或计算安全系数。

结 果

1.检索结果：文献的筛选步骤及流程见图1。本研究共检索相关文献302篇，根据纳入和排除标准阅读全文后最终纳入11篇文献，全部为中文文献[8～18]。

图1 文献检索流程图

2.文献的基本信息：共纳入1939例研究对象，其中T2DM患者OP组903例，T2DM患者非OP组1036例，详见表1。

3.文献质量评价：纳入的11篇文献中有4篇NOS质量评价总分为6分，2篇为7分，5篇为8分，文献质量总体较高，详见表2。

4.Meta分析结果：对纳入的11篇文献进行分析，异质性检验结果提示存在较高异质性(χ2=46.54，P<0.05，I2=78.5%)，故采用随机效应模型进行合并计算分析，结果显示，T2DM患者骨质疏松组的血尿酸水平低于T2DM非骨质疏松组，差异有统计学意义(WMD=-22.70，95%CI:-41.67～-3.73，P<0.05)，详见图2。

5.发表偏倚：漏斗图结合Begg′s秩检验(P=0.640)进行发表偏倚检测，各研究大致都落在可信区间内，且呈对称分布，未发现显著发表偏倚，结果可信，详见图3、图4。

表1 纳入研究的基本信息

表2 NOS量表的方法学质量评价

图2 血尿酸与T2DM患者骨质疏松关系的森林图

图3 血尿酸与T2DM患者骨质疏松关系的漏斗图

图4 文献发表偏倚Begg图

讨 论

目前有关血尿酸与骨质疏松的研究较多，但有关血尿酸与T2DM患者骨质疏松关系的研究相对较少，且存在争议。本次Meta分析通过综合比较两组的血尿酸值，发现T2DM患者骨质疏松组的血尿酸水平低于T2DM非骨质疏松组，由此表明血尿酸与T2DM患者骨质疏松之间有一定的相关性。

目前大多数研究都得出了此结论，但也有一部分人并不认同。王喆[19]测量了263例T2DM患者的骨密度和血尿酸水平，发现T2DM患者的骨密度与血尿酸水平呈正相关。赵娜等[20]的研究表明T2DM男性患者骨量正常组的血尿酸水平显著低于T2DM骨质疏松组患者(P<0.01),主要是因为过高的UA水平会进一步加重糖尿病病情，进而使2型糖尿病患者的骨流失速度加快。但有研究者则认为血尿酸与骨质疏松无明显相关性，骨质疏松与血糖、胰岛素、BMI等因素有关[21]。

关于T2DM患者中血尿酸导致骨质疏松的可能原因如下：①血尿酸所具备的氧化应激特性在骨代谢过程中发挥重要作用，氧化应激因素是导致骨丢失的重要原因,当氧化应激水平增加或抗氧化应激水平下降时均使成骨细胞活性降低，从而导致骨量的减少[22];②另外相关文献发现血清尿酸水平与25(OH)D水平呈正相关，尿酸水平较低时导致活性维生素D水平降低，钙吸收受阻，从而使骨密度下降[23]；③当血尿酸水平过度升高，超过480μmol/L时易析出结晶，导致骨破坏[24]。上述原因均表明血尿酸与骨质疏松密切相关。研究认为正常生理水平内较高的血清UA水平可能由于其抗氧化特性而具有有利的作用，对代谢性骨疾病如骨质疏松症具有潜在的保护作用[25]。另外血清UA可通过肾功能影响骨代谢，而T2DM患者常因肾功能不全而容易致高尿酸血症，一定程度上增加了骨质疏松发生的风险[26]。

本研究最终纳入11篇文献且均为中文文献，有明确的病例来源，糖尿病及骨质疏松都有统一准确的诊断标准，血尿酸值的测量准确恰当，研究设计严谨，故所纳入的文献质量均较高。同时没有显著发表偏倚，不足之处在于没有符合纳入的外文文献，调查人群仅为中国人，可能不能代表所有的T2DM患者，且研究设计为横断面研究，缺乏说服力，难以确定血尿酸水平与骨质疏松之间是否存在因果关系，因此两者的联系需要更多大样本、步骤严谨的前瞻性纵向研究来进一步阐明。

综上所述，当前研究显示，血尿酸与T2DM患者骨质疏松密切相关，因此可以通过血尿酸水平的测定及时识别骨质疏松的发生，虽然血尿酸在T2DM患者骨质疏松中有重要的监测意义，但将血尿酸水平控制在什么范围内可以使患者最大程度的获益，目前仍无确切结论，是众多学者今后的研究方向。