调胃承气汤对脓毒症胃肠损伤患者胃肠功能及免疫状态的影响

张先进 刘敏 林新锋 温敏勇 吴思慧 赵馥 赵锋利

[摘要] 目的 觀察调胃承气汤对脓毒症胃肠损伤患者胃肠功能及免疫状态的影响。 方法 选取2017年10月—2019年5月于广州中医药大学第一附属医院重症医学科收治的脓毒症胃肠损伤患者56例，按就诊顺序进行编号，采用奇偶数法将其随机分为对照组和治疗组，各28例。对照组予西医常规治疗，治疗组在对照组的基础上加用调胃承气汤，1剂/次，2次/d，口服或鼻饲，7 d为1个疗程。观察两组的中医证候疗效、肠鸣音、腹围、腹内压、病情危重程度评分、白细胞计数（WBC）、C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）、人白细胞DR抗原（HLA-DR）、淋巴细胞总数、CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、自然杀伤（NK）细胞及并发症发生情况。 结果 治疗组的总有效率高于对照组（P < 0.05）。治疗后，两组的肠鸣音多于治疗前，腹围短于治疗前，腹内压低于治疗前，且治疗组的肠鸣音多于对照组，腹围短于对照组，腹内压低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。治疗后，两组的序贯器官衰竭估计评分及急性生理与慢性健康状况Ⅱ评分均低于治疗前，且治疗组低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。两组治疗后的WBC、CRP及PCT水平均低于治疗前，且治疗组低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。治疗后，两组HLA-DR、淋巴细胞总数、CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及NK细胞均高于治疗前，且治疗组高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。两组均未见明显毒副作用。 结论 调胃承气汤结合西医治疗能有效改善脓毒症胃肠损伤患者的胃肠功能，良性调节患者的免疫状态，疗效优于单纯西医治疗，且安全无毒副作用。

[关键词] 调胃承气汤;脓毒症;急性胃肠损伤;细胞免疫

[中图分类号] R256.3          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）09（a）-0119-06

[Abstract] Objective To observe the effects of Tiaowei Chengqi Decoction on gastrointestinal function and immune status in patients with gastrointestinal injury caused by sepsis. Methods From October 2017 to May 2019， 56 patients with gastrointestinal injury caused by sepsis admitted to Department of Critical Care Medicine in the First Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine were selected. They were numbered according to the order of treatment and divided into control group and treatment group by using odd even number method， with 28 cases in each group. Control group was given conventional Western medicine treatment， while treatment group was given Tiaowei Chengqi Decoction， once one dose， twice a day， oral or nasal feeding， seven days as a course of treatment. Traditional Chinese medicine syndrome efficacy， bowel sound abdominal circumference， intra-abdominal pressure， scores of disease severity， white blood cell count （WBC）， C-reactive protein （CRP）， procalcitonin （PCT）， human leukocyte antigen-DR （HLA-DR）， total lymphocyte count， CD3+， CD4+， CD8+， CD4+/CD8+， natural killer （NK） cells and complications were observed between two groups. Results Total effective rate of treatment group was higher than that of control group （P < 0.05）. After treatment， the bowel sound of two groups was more than that before treatment， the abdominal circumference was shorter than that before treatment， and the intra-abdominal pressure was lower than that before treatment， and the bowel sound of treatment group was more than that of control group， the abdominal circumference was shorter than that of control group， and the intra-abdominal pressure was lower than that of control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. After treatment， the sequential organ failure assessment score and acute physiology and chronic health status Ⅱ score of two groups were lower than those before treatment， and treatment group was lower than control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. The levels of WBC， CRP and PCT in two groups after treatment were lower than those before treatment， and those in treatment group were lower than those in control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. After treatment， HLA-DR， total lymphocyte count， CD3+， CD4+， CD8+， CD4+/CD8+ and NK cells in two groups were higher than those before treatment， and those in treatment group were higher than those in control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. No obvious toxic and side effects were observed in both groups. Conclusion Tiaowei Chengqi Decoction combined with Western medicine treatment can effectively improve gastrointestinal function of patients with sepsis gastrointestinal injury， benign regulation of immune state of patients， the curative effect is better than simple Western medicine treatment. It is safe and has no side effects.

1.3.6 并发症  观察并记录两组患者治疗期间反流、呕吐、吸入性肺炎、肝肾功能损害、变态反应等相关并发症的发生情况。

1.4 疗效评价标准

中医证候疗效评价遵循2002年《中药新药临床研究指导原则》[14]，采用“尼莫地平法”计算，减分率=（治疗前总积分-治疗后总积分）/治疗前总积分×100%。临床痊愈：中医临床症状、体征消失或基本消失，减分率≥95%;显效：中医临床症状、体征明显改善，70%≤减分率<95%;有效：中医临床症状、体征均有好转，30%≤减分率<70%;无效：中医临床症状、体征无明显改善，甚或加重，减分率<30%。总有效率=（临床痊愈+显效）/总例数×100%。

1.5 统计学方法

采用SPSS 22.0软件包对实验数据进行统计分析。计量资料用均数±标准差（x±s）表示，组内前后比较采用配对t检验，组间比较采用独立样本t检验，计数资料采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者中医证候疗效比较

治疗后，治疗组的总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

2.2 两组患者治疗前后肠鸣音、腹围及腹内压比较

两组治疗前的肠鸣音、腹围及腹内压比较差异均无统计学意义（P > 0.05）。治疗后，两组的肠鸣音多于治疗前，腹围短于治疗前，腹内压低于治疗前，且治疗组的肠鸣音多于对照组，腹围短于对照组，腹内压低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表3。

2.3 两组患者治疗前后SOFA评分及APACHEⅡ评分比较

两组治疗前SOFA评分及APACHEⅡ评分比较差异均无统计学意义（P > 0.05）。治疗后，两组的SOFA评分及APACHEⅡ评分均低于治疗前，且治疗组低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表4。

2.4 两组患者治疗前后WBC、CRP及PCT水平比较

两组治疗前的WBC、CRP及PCT水平比较差异均无统计学意义（P > 0.05）。两组治疗后的WBC、CRP及PCT水平均低于治疗前，且治疗组低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表5。

2.5 两组患者治疗前后淋巴细胞总数及亚群各项指标比较

两组治疗前的HLA-DR、淋巴细胞总数、CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及NK细胞比较差异均无统计学意义（P > 0.05）。治疗后，两组HLA-DR、淋巴细胞总数、CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及NK细胞均高于治疗前，且治疗组高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表6。

2.6 安全性评价

治疗前后，两组患者的胃潴留量，反流、误吸发生情况，血尿便常规，肝肾功能，床边胸部X线，心电图等检查均未见明显异常。

3 讨论

脓毒症是危重病领域病死率排在第一位的疾病[15]，具有发病率高、死亡率高、医疗花费大等特点，常导致全身多脏器受损。胃肠道与脓毒症的关系尤为特殊，一方面它是脓毒症首先累及的器官，脓毒症可能通过缺血缺氧[16]、营养不良[17]、炎症介质释放[18]、再灌注损伤及诱导肠上皮细胞凋亡[19]等机制导致胃肠功能紊乱并衰竭;另一方面，一旦胃肠道受损，其正常的黏膜、生物、化学及免疫四大屏障被破坏，导致机体营养摄入不足，肠道菌群失调，细菌、内毒素易位，加重脓毒症，故胃肠道在脓毒症的发病中扮演了双面的“角色”[20]。因此，临床治疗脓毒症应时刻注意保护胃肠功能，防治胃肠功能障碍。

中医认为，脓毒症胃肠损伤与“胃家实”的理论相关，归属于“痞满”“腹痛”“泄泻”等范畴。病机为正气不足，毒邪内侵，久致气阴两虚、阴竭阳亡，主要发病基础为毒邪内蕴、正气虚损。危重病患者多高龄体弱，久病正虚，耗伤脾气，运化失司，则致脾胃气虚。脾胃气虚兼有肠腑实热这种本虚标实证的发病率极高。阳明之为病，多火实之证，当以泻热祛实为法，然过用寒凉苦泻之品，易攻伐正气，再伤中州。调胃承气汤被后人称之为“缓下剂”。清代吕震《伤寒寻源》言：“调胃承气汤，以甘草缓硝、黄下行之性，使留恋中焦胃分，以清热而导滞;不用枳、朴以伤上焦之气。胃宜降则和，故曰调胃。”充分说明了甘草能平和大黄、芒硝二药之烈性，使毒热随糟粕顺势缓下，荡涤胃肠之余，又不失顾护脾胃正气之特色。

研究表明，调胃承气汤可促进肠道血液循环，增加肠蠕动和肠腔压力，调节肠道菌群，改善肠道微生态，增强肠道免疫，从而达到良性调节胃肠功能的目的[3]。本研究中，使用调胃承气汤的治疗组，中医证候疗效明显优于对照组，且治疗后治疗组的腹围、腹内压较对照组明显改善，提示调胃承气汤对脓毒症胃肠损伤患者胃肠功能有良性调节作用。

感染性疾病与机体免疫功能密不可分，免疫系统主要承担着免疫监视、免疫防护及免疫稳定等功能，对入侵的病毒、细菌和真菌等外源性抗原物质和肿瘤细胞等体内的异常细胞，都能及时予以免疫应答并杀灭。当其出现异常，机体易发生感染性、自身免疫性或肿瘤等疾病。脓毒症时，炎症因子大量释放，损耗了大量淋巴细胞，削弱了免疫细胞的呈递功能，抑制其增殖能力以及减弱T淋巴细胞对抗原的反应性，导致机体清除病原的能力下降，介导感染性疾病的发展。

淋巴细胞亚群作为机体免疫防御体系中重要的一部分，依据其表面标志物及功能分为B淋巴细胞（CD3+CD19+细胞）、NK细胞（CD3+CD16+/CD56+细胞）及T淋巴细胞（CD3+细胞）三个亚群[21]。B淋巴细胞接受抗原的刺激，增殖并分化为可合成和分泌抗体的浆细胞，介导体液免疫应答。NK细胞是自然杀伤细胞，介导天然免疫、非特异性杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞。而最为重要的T淋巴细胞家族，能直接杀伤靶细胞;对特异性抗原和致有丝分裂原产生应答反应;释放淋巴因子，扩大和增强免疫效应;还能辅助或抑制体液免疫等;在机体的免疫应答中占据主导地位，是机体为抵御感染、肿瘤而形成的“英勇斗士”。根据细胞表型可将CD3+ T细胞进一步分为对免疫应答起正向调节的辅助/诱导性T淋巴细胞（CD3+CD4+细胞，又被称为Th细胞）和对免疫应答中起负向调节作用的抑制/細胞毒性T细胞（CD3+CD8+细胞，又被称为Ts细胞）[22]。Th细胞根据表面单抗受体、所产生的细胞因子和功能的区别又主要分为Th1细胞和Th2细胞，其中Th1细胞参与细胞免疫和迟发性超敏反应，可增强NK细胞、巨噬细胞的活性，在抗感染中发挥着重要作用;而Th2细胞，能刺激B细胞增殖分化并产生IgG和IgE抗体，与体液免疫有关;同时还可促进Ts细胞活化，抑制Th1细胞增殖。Ts细胞能抑制Th细胞活性，从而间接抑制B细胞的分化和杀伤T细胞的功能，对体液免疫和细胞免疫起负向调节作用。本研究发现，脓毒症胃肠损伤患者的T淋巴细胞、Th细胞及Ts细胞均不同程度地下降，治疗后，治疗组T淋巴细胞、Th细胞的上升程度与对照组比较差异有统计学意义（P < 0.05），提示调胃承气汤可增强Th细胞功能，正向调节患者的细胞免疫功能。

Th/Ts的比值代表细胞免疫的总体状态，Th/Ts比例的失调意味着细胞免疫的失衡[23]。当Th/Ts的比值升高，提示自身免疫增强;若下降，则提示免疫功能低下。在全身性感染时，免疫受损，Th细胞不同程度降低，Th/Ts严重倒置。而经过有效治疗，可增加Th细胞的数量，恢复Th/Ts的比值[24]。本研究中，治疗组的Th/Ts比值（CD4+/CD8+）较对照组改善明显，差异有统计学意义（P < 0.05）。提示调味承气汤治疗可改善脓毒症患者的Th/Ts失衡状态，良性调节患者的免疫功能。

HLA-DR是主要组织相容性复合体Ⅱ类分子，参与抗原提呈，辅助Th细胞的功能。在HLA-DR的辅助下，单核细胞、巨噬细胞可将抗原提呈给T淋巴细胞，并促进其活化。在感染时，大量炎症介质的释放使免疫功能受损，HLA-DR表达减少，抗原提呈出现障碍，免疫应答受到抑制，增加感染易感性，加剧多器官功能障碍综合征的发生、发展[25]。通常，HLA-DR在机体受到损伤或感染后表达显著下降，且下降程度与预后相关。Volk等[26]发现，脓毒症免疫抑制患者通常HLA-DR表达率<30%，对这部分患者行免疫刺激后能有效逆转抑制状态，且选择HLA-DR<30%作为阈值，对预后的评估也有重要价值[27]。因此，HLA-DR表达率已被认为是能作为判断机体免疫抑制的一个指标。本研究中，两组患者治疗前HLA-DR处于较低水平，提示脓毒症状态下，伴随整体免疫功能下降，HLA-DR也受到影响，机体呈免疫抑制状态，经过治疗后，治疗组患者HLA-DR明显高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05），可能是因为调胃承气汤从整体上改善了患者的免疫功能，其HLA-DR水平也呈现质的进步。

调胃承气汤可调节胃肠功能，减轻患者腹围及腹内压，下调炎症指标，调节其免疫功能，上调HLA-DR活性、淋巴细胞总数、Th细胞及NK细胞，使Th/Ts比值重新归于平衡。

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（收稿日期：2020-01-22）