创新药物技术成熟度评价方法研究

张春鹏，范宇婷，董红霞

作者单位：100081 北京，国家科技部科技评估中心

创新药物研发是我国经济社会发展的重要保障，是建设创新型国家的必然要求。21 世纪以来，SARS、H7H9、HCoV-19 等病毒疫情对人类健康和经济社会发展产生重 要影响，创新药物在治疗重大疾病和保障生命健康中发挥 了重要作用。党中央、国务院高度重视新药研发和产业 化，2006年《国家中长期科学和技术发展规划纲要 2006-2020年》将“重大新药创制”专项纳入 16 个重大科技专项；2008年“重大新药创制”重大科技专项正式启动。“十三五”期间，国家相继发布多项支持政策鼓励创新药物研发，《“健康中国 2030”规划纲要》重点部署创新药物开发、中医药现代化等任务；《医药工业发展规划指南》提出建立符合新药研发特点的投入、收益、风险分担机制，加速研发成果产业化；《“十三五”国家战略性新兴产业发展规划》提出加快开发具有重大临床需求的创新药物和生物制品，加快推广绿色化、智能化制药生产技术。在日趋完善的政策环境下，新药创制迎来快速发展时期。截至 2019年7 月，“重大新药创制”专项支持的 139 个品种获得新药证书，44 个 I 类新药中 17 个已纳入 2017年医保目录，逐渐广泛使用。

然而，新药研发中不断涌现的各类研究成果，真正转化并惠泽民生的新药依旧难以满足临床需求，如何通过科学 开展新药研发成果评估促进新药研发成果的转化和产业化，是亟待解决的重要问题。一项新成果从无到有再到被应用，经历从萌芽到发展再到成熟的过程，遵循着一定的科学规律。为了规范分析在技术开发过程中各个阶段的技术进展状态，美国较早提出并使用技术成熟度（technology readiness level，TRLs）这一概念，在促进研发、规范管理和成果转化方面取得积极成效。2017年，我国《国家技术转移体系建设方案》颁布实施，提出推广技术成熟度评价，促进技术成果规模化应用。新药创制高投入、高风险、高技术、长周期等特点，新药研发成果评估专业更强、难度更高、风险更大，为了合理利用与优化配置新药研发资源、降低新药开发系统性风险、提升临床成功率等，亟需借鉴国际经验探索建立符合我国国情的创新药开发成熟度评估方法与工具。

1 技术成熟度发展沿革

1.1 美国技术成熟度起源及应用

技术成熟度是衡量技术萌芽、发展、成熟过程的一种方法，指技术相对于某个具体系统或项目而言所处的发展状态。20 世纪 70年代末期，NASA 航天航空技术办公室 （office of aeronautics and space technology，OAST）首次提出了独立于技术本身的最早度量技术成熟度的标准——技术成熟水平（TRLs），如今已经广泛地应用于美国国防采办及项目技术成熟度评估[1]，并不断地发展出适合各个学科特点的 TRL。美国国防部（DoD）先后印发多版《国防部技术成熟度评估手册》，不断完善 TRL 评价要求，建立生物医学技术成熟度水平（biomedical technology readiness level，BTRL）、软件技术成熟水平等方法。美国卫生和公众服务部（HHS）和美国印第安人全国代表大会（NCAI）等组织开发改进 TRL，用于新药研发管理。

1.2 我国技术成熟度研究和实践

近年来，国内技术成熟度评价等级相关政策逐步完善，向着专业化、细分领域发展，成熟度评价实践日益推广。原总装备部于 2012年发布实施《装备预先研究技术成熟度评价暂行办法》（装法[2012]1 号令），颁布《装备技术成熟度等级划分及定义》[2]和《装备技术成熟度评价程序》[3]等两个技术成熟度国家军用标准，在装备预研管理中推广使用成熟度评价，面向各类装备技术具有很强的概括性和原则性，随后出台 9 个装备类型的技术成熟度评价指南来增强对具体装备的针对性和结合性，更具实操意义[4]。国家国防科技工业局要求在项目指南编制、立项论证和项目验收时进行 TRL 评价。2015年，中国工程院在重大专项中期评估、战略性新兴产业培育与发展规划研究咨询中，对关键核心技术开展 TRL 评价。此外，科技部在国家科技重大专项年度监督评估运用 TRL 评价[5]，国家能源局核电司在核电重大专项管理中使用 TRL，航天科技集团《航天型号技术风险与控制要求》文件中要求将 TRL 评价作为航天型号技术风险识别与分析的方法之一[6]。

新药创制领域成熟度评价明显缺乏。生物医药行业中，医疗器械技术成熟度评价研究较多，欧阳昭连等[7]依据发达国家 TRLs 描述，参考美国国防部和北约的医疗器械 TRL，结合我国先进医疗器械的研发和审批特点，提出我国先进医疗器械的 TRL 方法。李斌等[8]结合医学装备技术的特点，探索将 TRL 应用于医学装备技术评价中，对新兴医疗设备技术和国产医疗器械成熟度进行了应用研究。

2 美国新药成熟度评价

2.1 美国陆军医学研究和装备司令部新药评价方法

2005年，美国国防部发布《国防部技术成熟度评估手册》，引入了生物医学技术成熟度评价[9]。美国陆军医学研究和装备司令部（USAMRMC）作为国防部下属的专业研究人体药物、生物制剂和设备的部门，参照美国食品药品管理局（FDA）的法规要求，结合生物医药技术开发的特点，制定了化学药、生物制品、医疗器械和医学信息技术四个方 面的技术成熟度等级定义和描述，其中化学药、生物制品等成熟度分析方法适用新药创制评价，见表 1。USAMRMC 是最早研究并提出新药成熟度评价的机构之一，其相关评价等级、方法和机制具有重要的基础性地位。

2.2 新药技术成熟度评价等级的特点

⑴ BTRL 分为 9 个等级，覆盖概念验证到新药上市的研发全过程。每个等级都设置相应描述，需要开展的工作都进行详细规定说明，不仅为科研人员理清思路，也帮助管理者明晰过程。例如 BTRL2，主要任务是分析问题的基础上提出假设，制定解决方案并最终形成“研究论文”。

⑵每个等级设置对应的决策标准。只有达到相应标准，技术成熟度才能进入下一等级，使得使用决策标准的各方对技术的发展有了统一的衡量标准。例如 BTRL5 的标准为收集所有新药研究申请（IND）所需要的试验数据，并归档成文，形成 I 期临床试验计划。

⑶每个等级明确相应的支持信息，对等级描述进一步补充说明。评价方法应详尽详，可操作性强。例如 BTRL7 的支持信息中，进一步说明 III 期临床试验前需要做的具体工作，包括和 FDA 就前期得到的结论和 III 期计划达成一致，提交新的 IND 申请等。

BTRL1 是最低级别的成熟度水平，在众多科学发现中筛选出最有应用前景的理论发现，对其潜在应用价值进行审查和评估，为后续的应用打下坚实基础。

BTRL2 以解决问题为目标，针对问题通过查阅文献和科学讨论提出可行性方案，制定具体行动计划，最终形成报告并通过同行评审。

BTRL3 对新药研发项目来说，开始进入试验验证阶段，进入药学研究。主要包括合成候选化合物/初始生物制品/疫苗、确定作用位点和反应机制等，并广泛收集试验数据，对假设进行初步验证。

BTRL4 为进一步的药学研究和开始部分非临床研究。药学研究包括对候选药物的性质或者关键性技术的研究和收集。同时开始部分非临床研究，包括利用动物模型完成对候选药物的潜在安全性和毒性的评估。

BTRL5 为开展深入的药学研究和非临床研究，收集足够的数据支持，开展工艺生产研究，提供动物药理学、毒理学研究数据和免疫原性数据等，制定适合 I 期临床试验的临床研究方案，准备进行 IND。

BTRL6 为与 FDA 召开会议，申请 IND，开展 I 期临床试验研究，验证候选药物的安全性/免疫原性，同时为 II 期临床试验做准备。

BTRL7 为 II 期临床试验阶段，在进一步验证安全性/免疫原性的基础上，验证候选药物的有效性，为 III 期临床试验做准备。

BTRL8 为完成 III 期临床试验，进行新药申请 （NDA）/生物制品许可证申请（BLA），通过 FDA 的审核并颁发证书。

BTRL9 为市场上的产品发布和持续监控。根据 FDA 的要求，有可能进行包括临床/非临床在内的上市后研究。

3 探索建立我国重大新药创制科技计划成熟度评价指标

3.1 制定成熟度评价参考等级

为建立适用我国新药创制实际的技术成熟度评价标准，有效支撑研发创新、科技计划管理、科技成果转化等工作，笔者借鉴美国 USAMRMC 以及美国卫生和公众服务部新药成熟度评价方法[10]，按照我国新药监管部门的政策要求和实际情况，经过专家咨询、调研座谈等方式，制定适合我国国情新药创制专项成熟度评价方法，见表 2。该方法主要适用于化学药和生物制品的成熟度评价，突出 4 项特点：①强化适用范围广，结合我国创新药的注册分类及国内外生产质量管理规范存在的差异，制定适用化学药、生物制品的相对通用的评价等级，针对化学药、生物药的具体要求不做详细要求。②充分考虑新药创制复杂性，涵盖技术、监管、市场等多方面因素，评价等级包括技术研发、临床应用价值、监管规范、知识产权保护等多种因素。③突出研究开发与生产制造相结合。即突出适用科技研发项目，明确针对审评审批的具体要求，需要严格遵守相关法规制度，同时强化

GMP 生产工艺、验证、批量生产等相关要求，注重研发生产协同评价。④注重评价等级实用性，等级标准尽可能明确需开展工作和相关结果，TRL3 ～ TRL9 每级下设“ABC”的具体标准，利于管理者和研发人员理解和运用。

表2 我国新药创制技术成熟度评价参考等级

3.2 构建技术成熟度评价主要参考依据

科学规范开展新药技术成熟度评价，需要进一步细化明确参考依据。实践中，要基于新药创制的专业化和类别差异，形成技术指导文件和实施细则等支撑文件，使评价有充分的证据支撑。一是注重评价证据支撑，专利、临床试验批件、新药证书等是成熟度评价的重要支撑文件，但要避免简单以获得相应支撑文件来判断程度，导致“形式上规范、实质上不严谨”的问题。二是突出专业化评价，强化成熟度评价与创新性、先进性、临床价值等维度评价相互衔接，防止过度应用成熟度评价等级和结论替代先进性、临床价值等评价结论。三是深入细化评价维度，要研究并运用新药技术成熟度评价本质与内涵，在各等级判断中分析作用机制、药代动力学、药效学、安全性和生产等内容与要求。以化学药技术成熟度评价为例，成熟度评价具体涵盖的主要参考依据：①基本信息，包括通用名、化学结构式、分子量、合成方法、理化性质、剂型、给药途径、适应证等；②作用机制，包括在细胞水平、受体、细胞膜、器官靶标以及人体作用机制的信息等；③药代动力学，包括药物暴露、半衰期、剂量比例、处置和吸收、分布、代谢、排泄等；④药效学，包括终点选择、对照选择、统计分析有效性临床试验关键问题，在现有治疗手段中该药物的治疗定位，与其他治疗药物在临床试验中的比较结果等；⑤安全性，过敏反应、遗传毒性、生殖毒性等；⑥生产制造，操作流程、生产工艺参数和范围、分析方法、主要设备和质量控制等。

4 结语

建立标准统一与分类评价相结合的新药技术成熟度评价方法体系，一是突出和结合我国新药研发特色，参考发达国家化学药、生物药等成熟度评价等级[11]，建立新药技术 成熟度评价等级，构建完整的新药技术成熟度评价方法；二是针对化学药、生物药建立评价实施细则，制定评价实施 流程，明确测试报告、专利、临床试验文件等相关内容与要求，构建成熟度评价标准；三是注重技术评价的证据支撑，建立评估支撑数据库，强化定量评估，使评估证据更加标准、客观。

各类新药创新主体要强化运用成熟度评价。一是相关管理部门加强实证研究和应用，运用成熟度评价分析研发立项时成熟度、中期考核时研发进展、项目验收时状态，在项目研发管理过程中减少管理风险，保障研发进度。二是科研人员要运用成熟度评价，及时掌握技术的发展状态、研发方向、技术路线、市场需求等方面的风险，确保科学调整研发方案。三是技术转移机构、科技金融机构和相关从业人员，在新药成果转化、技术交易和金融支持中要运用成熟度评价[12-13]，制定与不同成熟度相适应的成果转化方案和金融支持机制，提高工作质量和效率。

新药成熟度评价中要综合深入分析。一是避免仅以获得相应支撑文件来确定成熟程度，要重视成熟度评价中药物临床价值相关内容与要求，以临床药效为重点，以安全为基 准[14]，注重分析成熟度各等级相关药效、安全性结果；二是评价中要重视知识产权分析，不仅关注知识产权的数量，更要分析知识产权的权属状态、保护范围、稳定性等方面的质量，确保技术成熟度评价与知识产权保护相互协同；三是关注生产制造，改革以往成熟度评价过于强调技术水平和进展，注重分析技术成果生产制造的方法流程、工艺路线、产品参数等，将生产的稳定性、可靠性和质量控制作为成熟度评价的重要指标。