阿莫西林克拉维酸钾分散片的工艺研究

2020-11-09何峣周鹏

辽宁化工 2020年10期

何峣，周鹏

（东药集团沈阳施德药业有限公司，辽宁沈阳 110026）

阿莫西林克拉维酸钾是由Glaxosmithkline 公司研制开发的广谱抗生素与酶抑制剂的复合制剂[1-3]。阿莫西林为广谱β-内酰胺类抗生素，具有抗菌谱广，抗菌效果显著等特点，主要应用于临床上敏感菌引起的上呼吸道感染、下呼吸道感染、泌尿系统感染和软组织感染等。但是阿莫西林不耐β-内酰胺酶，很容易让阿莫西林开环灭活[4]。而克拉维酸钾能够灭活β-内酰胺酶，减少阿莫西林被β-内酰胺酶开环水解，从而增强阿莫西林长久抗菌作用，降低了患者耐药性的发生[5-6]。2018年，国家食品药品监督管理总局要求所有仿制药都要与原研制剂进行质量一致性评价。体外溶出是考察仿制药药学中的一个重要指标。体外溶出行为一致能为仿制药进一步进行体内生物利用度一致（BE）提供了前提保证，这样才能尽可能地降低仿制药在临床疗效低于原研药的风险[7]。本文基于上述仿制药一致性的要求，参照原研处方自制分散片品种，并考察了其原辅料相容性，样品稳定性和质量一致性评价。

1 实验部分

1.1 仪器与试药

RCZ-8M 药物溶出试验仪（天津市天大天发科技有限公司）；岛津LC-20A 型高效液相色谱仪（日本岛津）；阿莫西林对照品（中国食品药品检定研究院），批号130409-201913；克拉维酸钾对照品（中国食品药品检定研究院），批号：130429-201708；微晶纤维素（眀台化工股份有限公司）批号：c1908116；阿司帕坦（日本味之素）批号：T19622002；交联聚维酮（美国国际特品公司）批号:0002399108；胶态二氧化硅（德国WACKER 公司）批号:YA47611。

2 方法和结果

2.1 处方筛选

根据Glaxosmithkline 公司生产的阿莫西林克拉维酸钾（4∶1）的处方组成，以交联聚维酮为崩解剂；以微晶纤维素为填充剂；胶态二氧化硅为润滑剂；以阿司帕坦为甜味剂。以上所选用的微晶纤维素、交联聚维酮、胶态二氧化硅，阿司帕坦均为口服药用级辅料。

表1 原辅料相容性实验

2.1.1 原辅料相容性实验

据《化学药物制剂研究技术指导原则》和《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》，考察阿莫西林克拉维酸钾占据以含量和有关物质。从表1 中可以得出，原辅料在上述条件下各检测指标均符合标准要求且无增加趋势，相容性良好。

2.1.2 处方量筛选

参考Glaxosmithkline 公司生产的阿莫西林克拉维酸钾（4∶1）的处方组成，设计自制品的片重约为525 mg，根据有关的资料及上述原辅料的相容性试验结果。采用粉末直压的工艺进行制备，采购其可压性较好的干粘合剂微晶纤维素增加其可压性。根据工艺要求采购的原料也多为多呈球状与细分状物质，增加其流动性。以片剂的外观、含量、分散均匀性、脆碎度、流动性和可压性作为考察指标，对处方量进行筛选，试验结果见表2。

表2 处方筛选试验结果

结论：通过以上的检测结果可以得出，随着交联聚维酮用量的增加，片剂分散均匀性增加，脆碎度变化不大，可压性更好，综合考虑各因素，处方3 的工艺参数更好，所以选择处方3 的用量作为本品的处方量。

2.1.3 处方工艺

按等量递加的方法将处方量的交联聚维酮和微晶纤维素混合均匀后备用。称取处方量的胶态二氧化硅，混合均匀后再加入处方量的阿莫西林克拉维酸钾一起放入四维混料机，待混合均匀后，按理论片重粉末直压。处方组成见表3。

2.2 稳定性试验考察

按以上优化后的处方3，自制3 个批次的样品，在温度为（40±2）℃湿度为RH75%±5%进行加速试验，所自制的阿莫西林克拉维酸钾分散片采用双铝包装，见表4。

表3 处方组成

表4 阿莫西林克拉维酸钾分散片稳定性供试品加速试验数据表

2.3 溶出曲线考察

参照日本橙皮书收载的溶出方法：桨法，溶出介质体积900 mL，转速50 r·min-1，溶出介质为水溶出介质。参比制剂在水介质中溶出15 min 均大于85%，属快速溶出制剂。参照《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》比较被评价制剂与参比制剂的溶出曲线相似性结果，通常以非模型依赖法中的相似因子（f2）法。但由于参比制剂15 min的溶出量不低于85%，则无须比较f2,自制样品溶出15 min 溶出量亦不低于85%，即认为相似。溶出曲线相似性f2 因子评价见图1、图2。

从图1 和图2 中可得，在15 min 溶出量均已达到了85%，所以自制批的阿莫西林克拉维酸钾与原研体外溶出一致性相似。