低剂量DEX联合布托啡诺对瑞芬太尼引起的甲状腺手术术后痛觉过敏的影响

孙运乾 茆庆洪 腾香芹 柳胜安 阮加萍

瑞芬太尼是一种µ-阿片受体激动剂，由于其独特的药代动力学特点，起效快、代谢可预测，广泛用于术中持续输注镇痛。然而，大剂量瑞芬太尼的使用可引起急性阿片耐受性和术后痛觉过敏。术后痛觉过敏与慢性疼痛的发展相关。右旋美托咪定（DEX）是一种高度选择性的α2 肾上腺能受体激动剂，具有较强的镇静、镇痛和抗交感作用。围术期使用较高剂量的DEX，能够减轻瑞芬太尼引起的术后痛觉过敏，但患者易发生术中低血压。布托啡诺作为吗啡的衍生物，对µ-阿片受体具有部分激动剂/拮抗剂活性，对κ-阿片受体具有激动剂活性，对δ-阿片受体无明显活性［1］。布托啡诺用于肌肉骨骼疼痛、头痛和围手术期镇痛安全性已得到证实［2-3］。理论上，DEX 联合布托菲诺能够降低瑞芬太尼引起的痛觉过敏，且联合用药时能降低DEX 的使用剂量。本资料旨在探讨小剂量DEX 联合布托啡诺是否会减轻瑞芬太尼引起的甲状腺手术患者术后痛觉过敏。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择拟在全身麻醉下行择期甲状腺手术的患者90 例，ASA 分级I～II 级，年龄18～65 岁。患者无甲状腺手术史，未使用镇痛药，无药物或乙醇依赖，BMI＜30kg/m2。在手术前1d，指导患者使用数字评定量表（NRS），并使用von Frey 细丝对机械性疼痛阈值进行定量感觉测试。采用随机数字表法将患者分为3 组（每组各30 例）：生理盐水组（NR 组）、右美托咪定组（DR 组）、低剂量DEX 联合布托啡诺组（DBR 组）。本研究经医院伦理委员会批准通过，患者及家属均签署书面同意书。

1.2 麻醉方法 （1）麻醉诱导：患者以咪达唑仑0.03～0.05mg/kg、丙 泊 酚2mg/kg、瑞 芬 太 尼0.3µg/（kg·min）、顺苯磺酸阿曲库铵0.2mg/kg 行麻醉诱导后气管插管。DR 组在麻醉诱导前持续输注DEX 1.0µg/kg 10min，随后以0.7µg/（kg·h）速度持续泵注，NR 组在麻醉诱导前及术中维持的同一时间段内输注等容量生理盐水。DBR 组在麻醉诱导前持续输注DEX 0.5µg/kg 10min，随后以0.35µg/（kg·h）速度持续泵注，在麻醉诱导时静脉注射布托啡诺5µg/kg，其余两组在同一时间注射等容量生理盐水。（2）麻醉维持：术中持续输注丙泊酚4～6mg/（kg·h）、瑞芬太尼0.2～0.3µg/（kg·min）和DEX 或生理盐水维持麻醉，根据患者血压和心率调整瑞芬太尼的输注速度，收缩压或心率较基线值增加20%视为麻醉过浅。发生麻醉过浅时，给予瑞芬太尼0.5µg/kg 静脉注射，并逐步增大瑞芬太尼的输注速度，每次增加的幅度为0.01µg/（kg·min），逐步滴定；若BIS 值＞60，则增加丙泊酚的输注速率，调整BIS 值在40～60 之间。术中低血压定义为平均动脉血压（MAP）＜60mmHg，发生低血压时给予麻黄碱，使血压恢复至正常水平；术中心率＜50 次/分时，给予阿托品0.5mg。手术结束前30min 停止输注DEX 或生理盐水；皮肤缝合后停止输注丙泊酚、瑞芬太尼。达到气管拔管指征后行拔管，转至麻醉后监测治疗室（PACU）。

1.3 监测指标 （1）一般资料：患者的一般情况（性别、年龄、身高、体重、BMI）、手术相关情况（手术持续时间）以及麻醉相关情况（血压波动、使用的麻醉药物总量及液体输注量）。（2）疼痛阈值的测定：采用von Frey 纤维细丝测定患者切口周围及左手前臂内侧的疼痛阈值，测定的时间点为术前、术后24h 及术后48h。切口疼痛阈值为测得的距切口两侧边缘及正中间下方2cm 处三个痛阈值的平均值。所有患者切口长度为5～6cm。前臂疼痛阈值是在距远端肘折痕3cm、6cm 和9cm 三处测得值的平均值。（3）数字评定量表（NRS）：由0～10 的数字组成的11 个点，分别代表不同程度的疼痛，0 表示没有疼痛，10 表示最强烈的疼痛。测定的时间点为：术后30min、1h、6h、12h、24h 及48h，测定患者静息状态下及咳嗽、吞咽运动状态下的疼痛强度。

1.4 统计与分析 采用Graphpad Prism 5 统计软件。计量资料以（±s）表示。两组间比较采用单因素方差分析，NRS 测定采用两水平两因素方差分析，计数资料组间比较采用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 见表1。

表1 三组患者的一般情况、手术以及麻醉相关情况（±s）

表1 三组患者的一般情况、手术以及麻醉相关情况（±s）

注：与NR组相比较，*P＜0.01；与DR组相比较，#P＜0.01

NR 组 DR 组 DBR 维男/女（n） 8/22 7/23 10/20年龄（岁） 42.1±11.0 41.9±9.61 41.3±9.65身高（cm） 164.8±7.0 163.7±7.6 162.9±6.7体重（kg） 64.2±10.0 63.4±9.8 65.3±11.4 BMI（kg/m2） 23.5±2.8 23.6±2.7 24.5±3.3手术时间（min） 92.2±22.2 93.8±18.6 92.4±17.8低血压［n（%）］ 1（3.3） 10（33.3）* 2（6.7）#内泊盼（mg） 542.1±103.7 518.6±138.8 504.5±131.5瑞芬太尼（mg） 3.3±0.6 2.7±0.8* 2.5±0.8*顺阿曲库铵（mg） 12.9±1.9 12.7±2.0 13.4±2.2乳酸钠林格氏液（ml） 1258.6±253.7 1172.4±273.3 1241.4±285.7

2.2 疼痛阈值的测定 前臂疼痛阈值，三组在各个时间段均无显著差异（P＞0.05），见图1A；术后24h 及48h DR 组（P＜0.01）及DBR 组（P＜0.01）切口周围的疼痛阈值显著低于NR 组，见图1B。

图1 两组患者术后前臂及切口周围疼痛阈值的变化（注：与NR组相比较，⋆⋆P＜0.01）

2.3 三组患者术后静息状态及运动状态NRS 分级 NRS 结果显示在术后48h 内，三组患者各个时间点的静态疼痛强度均无显著性差异（P＞0.05），见图2A；咳嗽、吞咽的运动疼痛强度，DR 组及DBR 组显著低于NR 组（P＜0.05），且至少持续至术后12h；DR组与DBR 组各时间点的运动疼痛强度无显著性差异，见图2B。

图2 三组患者术后静息状态及运动状态NRS分级（注：与NR组比较，⋆P＜0.05，⋆⋆P＜0.01）

3 讨论

DEX 是一种新的选择性α2 肾上腺素能受体激动剂，在重症监护室和外科手术中用于镇静或镇痛。DEX 具有镇痛、镇静和交感神经的作用，但不会引起呼吸抑制。由于其多方面的作用，围手术期应用DEX可作为一种镇静和镇痛药物。DEX 作为术后镇痛的辅助药物时，也有镇痛和类阿片保留作用。然而，研究发现诱导前DEX 1.0µg/kg 的剂量输注10min，随后以0.2～0.7µg/（kg·h）速度持续泵注，能够减轻瑞芬太尼引起的术后痛觉过敏，但患者易发生术中低血压［4］。本资料中，DR 组低血压发生率显著高于生理盐水对照组，需要注射麻黄碱恢复血压；当降低DEX 的输注速度，且与布托啡诺合用时，术中低血压的发生率显著降低。

布托啡诺是一种合成阿片类药物，在MOR 和κ-受体（KOR）上具有激动剂和拮抗剂的双重作用。布托啡诺对µ受体和κ 受体的激动剂拮抗作用可减少瑞芬太尼的不良副作用，如瘙痒、恶心、胃肠动力低下和呼吸抑制。瑞芬太尼引起的痛觉过敏呈剂量依赖性。在手术后疼痛的小鼠模型中，Cabanero 等［5］报道瑞芬太尼诱导的前伤害效应取决于剂量，而不是输液持续时间。因此，大剂量瑞芬太尼增加了热痛觉和机械痛觉过敏的程度和周期。本研究中瑞芬太尼平均输注时间，三组间无显著性差异。然而，NR 组患者术中输注的瑞芬太尼总剂量显著高于DR 组及DBR 组。而各组患者术后切口疼痛阈值相比，NR 组显著低于另两组。

术后痛觉过敏既可以由瑞芬太尼等药物引起，也可以由组织和神经损伤引起的手术伤害导致。本资料显示，三组患者术后静息状态 NRS 评分无明显差异，表明阿片类药物引起的痛觉过敏与临床术后静息状态下疼痛之间的相关性较差。研究证实阿片类药物和伤害性刺激引起的痛觉过敏可能具有协同作用［6］。阿片类药物引起的痛觉过敏可能是开胸或剖腹等大手术后慢性疼痛发生的潜在危险因素之一，通常能够得到关注；可能由于甲状腺手术后患者静息状态下的疼痛强度较低，临床上瑞芬太尼引起的术后痛觉过敏通常不被重视。本资料中患者在吞咽或咳嗽时的运动状态下，DR组及DBR 组疼痛强度均显著低于生理盐水组，表明瑞芬太尼引起的甲状腺手术患者术后痛觉过敏不容忽视。

总之，麻醉诱导前使用低剂量DEX 联合布托啡诺5µg/kg 能够显著减轻瑞芬太尼引起的甲状腺手术患者术后痛觉过敏。且DEX 输注速度降低后，术中患者低血压的发生率显著下降。因此，临床上，联合用药策略在缓解甲状腺手术患者术后痛觉过敏可能更为有利。然而，本资料有一定的局限性：（1）缺乏DEX 与布托啡诺使用最佳剂量组合的研究；（2）对于患者出院后的情况未进行观察。