六味地黄丸联合同步放化疗治疗肝肾阴虚型子宫颈癌的临床观察

张红丽 李利波 陈燕平 杨飞月 张汉群

【摘要】 目的：探讨六味地黄丸联合放化疗治疗肝肾阴虚型子宫颈癌患者的效果及毒副反应。方法：收集2017年9月-2018年9月本科收治的ⅡB～ⅣA期子宫颈癌患者80例，采用随机数字表法分为治疗组（n=40）和观察组（n=40）。治疗组采用六味地黄丸（8丸/次，3次/d）联合同步放化疗，观察组仅采用同步放化疗，比较两组的疗效与毒副反应。结果：两组患者均完成全部治疗与随访。两组有效率与疾病控制率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗组腰膝酸软、骨蒸潮热、盗汗及头晕耳鸣均明显高于观察组（P<0.05）;两组小便淋沥、腰背酸痛及阴道流血方面比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;观察组粒细胞减少、血红蛋白减少、肾功能损害、恶心呕吐和泄泻均高于治疗组（P<0.05）。结论：六味地黄丸可改善肝肾阴虚型子宫颈癌患者临床症状，并可减轻放化疗毒副反应，值得临床推广应用。

【关键词】 六味地黄丸 子宫颈癌 同步放化疗 肝肾阴虚型

[Abstract] Objective： To explore the efficacy and toxicities of Liuwei Dihuang Pill combined with concurrent chemoradiotherapy in the treatment of liver and kidney weakness cervical cancer. Method： A total of 80 cases of ⅡB-ⅣA cervical cancer admitted to our department from September 2017 to September 2018 were collected， they were randomly divided into the treatment group （n=40） and the observation group （n=40）. The treatment group was given Liuwei Dihuang Pill （8 pills each time， 3 times a day） combined with concurrent chemoradiotherapy， the observation group was given concurrent chemoradiotherapy. The efficacy and toxicity of two groups were compared. Result： All patients in two groups completed treatment and follow-up. There were no significant differences in the effective rate and the disease control rate between two groups （P>0.05）. The incidence of soreness of waist and knees， hot flashes， night sweats， dizziness and tinnitus in the treatment group were significantly higher than those in the observation group （P<0.05）. There were no statistically significant differences between two groups in terms of urine dripping， back pain and vaginal bleeding （P>0.05）. The incidence of granulocytes， hemoglobin reduction， renal damage， nausea and vomiting， and diarrhea in the observation group were higher than those in the treatment group （P<0.05）. Conclusion： Liuwei Dihuang Pill can improve the clinical symptoms of patients with cervical cancer， and reduce the toxic and side effects of radiotherapy and chemotherapy， it is worthy of clinical application.

[Key words] Liuwei Dihuang Pill Cervical cancer Concurrent chemoradiation Liver and kidney weakness

First-authors address： Guizhou Provincial Peoples Hospital， Guiyang 550002， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.27.018

子宮颈癌是女性生殖系统最常见的恶性肿瘤，严重危及女性的生命与健康，中国每年大约有20万女性死于子宫颈癌[1-2]。目前西医在肿瘤的预防和早期治疗方面仍然缺乏有效的方法，子宫颈癌根治术和同步放化疗是子宫颈癌患者的主要治疗方法，在早期预防和术后治疗方面稍显不足，尤其是放化疗后的不良反应[3]。我国传统医药在防治子宫颈癌方面历史悠久[4-6]。早期医籍中就有对子宫颈癌的记载，如孙思邈《千金要方》：“妇人崩中漏下……。阴中肿如有疮之状”、朱丹溪《心法》中：“糟粕出前窍，溲尿出后窍，六脉皆沉濯”等记载，这些描述均与子宫颈癌的临床表现有类似之处。子宫颈癌属于整体为虚，局部为实致病，女性的经、孕、产、乳生理特点均需要消耗气血，且妇女心思细腻，故阴血常感不足，阴虚始终贯穿于肿瘤的发生、发展过程[7-9]。同时中药在子宫颈癌的预防和治疗中同样具有整体性、多靶点、多方面的独特优势[10-12]。其中六味地黄丸作为滋阴的经典名方，在机体提高免疫力、抗肿瘤方面具有显著优势[13-14]。有研究显示六味地黄丸辅助化疗药物治疗恶性肿瘤，既可使化疗药物增效，又能降低化疗毒副作用，在提高患者生存质量的同时，保障了化疗药物的足量如期运用，从而提高了整体疗效[15]。基于此，本研究通过六味地黄丸联合同步放化疗治疗肝肾阴虚型子宫颈癌，观察患者临床症状及毒副反应情况，以期为子宫颈癌的治疗和预后提供新的思路和方法。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2017年9月-2018年9月本科收治的ⅡB～ⅣA期子宫颈癌患者80例。80例患者均经病理学明确，年龄18～70岁，中位年龄为45岁。纳入标准：体力状况ECOG评分0～1分或KPS评分70～100分;无严重心、肝肾、脑及造血系统疾病;血红蛋白≥90 g/L、中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×109/L、血小板≥100×109/L，肝功能转氨酶小于正常上限的2.5倍以内。排除标准：目前正在接受其他药物的临床试验;药物过敏史或其他过敏反应;严重的精神疾患不能按时服药或未按要求按时服药;严重感染性疾病;严重心脏疾病;合并膀胱瘘、直肠瘘。两组患者均无放化疗、中成药治疗禁忌证。采用随机数字表法分为治疗组40例与观察组40例。该研究已经伦理学委员会批准，患者知情同意并签署知情同意书。

1.2 方法 治疗组于同步放化疗期间每日三餐前口服六味地黄丸[生产厂家：北京同仁堂科技发展股份有限公司制药厂，批准文号：国药准字Z19993068，型号：每8丸重1.44 g（每8丸相当于饮片3 g）]，8丸/次。观察组仅采用同步放化疗。两组均采用直线加速器产生的6 MV-X线行图像引导下的调强放疗（IGRT），总剂量4 500～5 000 cGy，2～3周后每周行腔内放疗（使用Ir192高剂量率后装治疗机）1次，每次换算成等效生物学剂量约为800 cGy。共5次。使A点剂量达8 500 cGy以上。两组患者放疗计划的靶区接受的平均放射剂量相似。体外放疗和腔内放疗期间给予顺铂40 mg/m2，1次/周（不超过6次）。

1.3 观察指标与评价标准 比较两组的疗效与毒副反应。同步放化疗结束1个月后复查影像学评价疗效，疗效评价参照实体瘤RECIST标准（1.1版）：完全缓解（CR）：所有病灶消失维持4周;部分缓解（PR）：病灶缩小30%，维持4周;疾病稳定（SD）：非PR/PD;疾病进展（PD）：病灶增加20%，增加前非CR/PR/SD。有效（RR）=CR+PR，疾病控制（DCR）=CR+PR+SD。治疗毒性评价参照CTCAE4.0版。中医疗效标准主要以中医症状、体征的变化为参照指标，具体参考《中医证候诊断治疗学》[16]。

1.4 统计学处理 采用SPSS 20.0软件对所得数据进行统计分析，计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 两组年龄、病理类型、临床分期及中医证候方面比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。

2.2 两组临床疗效比较 两组患者均完成治疗。两组疗效、有效率与疾病控制率比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表2。

2.3 两组治疗后中医证候比较 两组治疗后腰膝酸软、骨蒸潮热、盗汗及小便淋沥等方面均有改善。治疗组腰膝酸软、骨蒸潮热、盗汗及头晕耳鸣均多于观察组（P<0.05），两组小便淋沥、腰背酸痛及阴道流血比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表3。

2.4 两组毒副反应情况比较 两组毒副反应主要表现为Ⅰ～Ⅱ级血液学毒性、胃肠道反应等，Ⅲ～Ⅳ级毒副反应较少。治疗组粒细胞減少、血红蛋白减少、肾功能损害、恶心呕吐和泄泻均少于观察组（P<0.05），两组血小板减少和肝功能损害比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表4。

3 讨论

根据中医相关理论，恶性肿瘤的形成及增长的变化过程是机体正邪气彼此相互斗争、消长的过程，子宫颈癌的发病病因为淫邪侵袭、饮食失节、七情内伤等内外因导致内脏虚弱，湿热瘀毒停滞于胞功，日积月累，血腐肉溃，发为此病。中医治疗子宫颈癌属于国学的特色疗法，根据症型治疗效果和生存时间比较满意，子宫颈癌的西医治疗手段主要包含手术、放疗、化疗、分子靶向治疗为主的综合治疗，根据不同的临床分期选择不同的治疗方式，以此可见西医的个性化治疗与中医辨证论治的思路不谋而合[17-21]，即精准治疗和精准用药，从而使患者得到系统的治疗和恢复。

本研究结果显示，治疗组有效率和控制率均优于观察组，但两组相比差异均无统计学意义（P>0.05）。提示六味地黄丸并未影响患者子宫颈癌的治疗效果，对同步放化疗并未产生干扰，甚至对同步放化疗有协同作用。治疗组腰膝酸软、骨蒸潮热、盗汗方面及头晕耳鸣多于观察组（P<0.05）;治疗组粒细胞减少、血红蛋白减少、肾功能损害、恶心呕吐和泄泻均少于观察组（P<0.05）。提示六味地黄丸通过滋补肝肾之阴，可明显改善治疗组患者的阴虚症状和同步放化疗后的毒副作用，降低机体伤害，从而加快促进疾病的改善和预后。

两组小便淋沥、腰背酸痛、阴道流血、血小板减少和肝功能损害比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。分析可能原因如下：（1）虽然六味地黄丸有提高肿瘤患者的免疫功能，但恢复或重建已破坏的免疫机制可能需较长时间;（2）可能与六味地黄丸治疗周期短有关;（3）六味地黄丸可能不具有直接抗肿瘤作用，有间接抗肿瘤作用;（4）子宫颈癌患者多伴有泌尿系感染，且伴有肾盂积水，故易引起小便淋沥、腰背酸痛;（5）子宫颈癌的主要临床表现为阴道流血，肿瘤完全控制后阴道流血会自行停止，但在治疗过程中仍可能间断出血;（6）国内报道研究与本研究显示病例数可能较少，需进一步扩大样本数。

基于本研究结果，子宫颈癌同步放化疗后的副作用主要表现为肝肾阴虚之症、造血系统不足、泌尿系统等方面。文献[22-24]报道，六味地黄丸通过滋补肝肾之阴发挥协同促进多种癌症放化疗的顺利进行，同时能够减轻患者的手术、放化疗后的毒副作用。结合现代药理学研究，综合分析原因如下：（1）抑制炎症因子生成;（2）调节机体免疫功能;（3）抑制原癌基因;（4）对自杀基因疗法具有增效作用;（5）对化疗减毒增效;（6）抑制肿瘤血管生成、增殖及转移[25-27]。

综上所述，六味地黄丸联合同步放化疗可改善肝肾阴虚型子宫颈癌的临床症状，并可减轻放化疗毒副反应，对治疗子宫颈癌有着一定的临床意义，以期为子宫颈癌的放化疗提供新的治疗思路，为六味地黄丸的抗肿瘤作用提供一定的科学基础。本研究以六味地黄丸协同同步放化疗抗肿瘤的表型作用为切入点，下一步将重点深入研究六味地黄丸抗子宫颈癌的作用机制和分子生物学研究，期冀为六味地黄丸的协同抗子宫颈癌治疗提供新的靶点和通路。

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（收稿日期：2020-02-10） （本文编辑：程旭然）