儿童重症腺病毒肺炎的表现特征及早期判断指标

阳池娇 罗威耀 林业辉 陈进喜

【摘要】 目的：探讨儿童重症腺病毒肺炎（SAP）的表现特征和判断指标。方法：回顾性分析124例SAP患儿的临床资料，依据病情轻重分为普通组（n=52）和重症组（n=72），比较两组临床资料，将两组差异有统计学意义的单因素作ROC曲线，寻找SAP的早期判断指标。结果：重症组住院时间、热程、LDH、AST、累及肺叶≥2个、胸腔积液比例均明显高于普通组，差异均有统计学意义（P<0.05）;重症组年龄、ALB均明显小于普通组，差异均有统计学意义（P<0.05）。两组外周血WBC、NE、CRP比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。经ROC曲线下面积计算得出年龄、热程、AST、LDH、ALB五个独立相关因素可作为重症腺病毒肺炎有价值的预测指标，界值分别为年龄3.5岁、热程6.5 d、LDH 560 U/L、AST 63.5 U/L、ALB 36.5 g/L。结论：SAP热峰高，热程长，酶学指标高，肺部病灶广泛，如不能早期识别，病死率较高。当腺病毒肺炎患儿年龄≤3.5岁、持续高热≥6.5 d、初诊时LDH≥560 U/L、AST≥63.5 U/L、ALB≤36.5 g/L，应注意SAP可能。

【关键词】 儿童腺病毒肺炎 早期判断 临床特征

[Abstract] Objective： To investigate the clinical characteristics and predictive factors of severe adenovirus pneumonia （SAP） in children. Method： Retrospective analysis was executed on the clinical data of 124 children. The patients were divided into the common group （n=52） and the severe group （n=72） according to the severity of the disease. The clinical data of two groups were compared， ROC curve was made for the single factors with statistically significant difference between two groups， in order to seek the reference indexes of SAP. Result： Compared with the common group， the hospitalization time， fever duration， LDH， AST， the proportion of pleural effusion， and involved lobes more than 2 cases were higher in the severe group， while the age and ALB were lower， and these indicators had significantly statistical differences （P<0.05）. While there were no significant differences in WBC， the percentage of neutrophils （NE） and CRP between two groups （P>0.05）. In ROC curve analysis， the cut-off values for the age， fever duration， LDH， AST， ALB were set at 3.5 years old， 6.5 d， 560 U/L， 63.5 U/L and 36.5 g/L， respectively. Conclusion： SAP has high heat peak， long heat course， high enzyme index， extensive lung lesions and high fatality when cant be early identified. It may be SAP in some situations such as age ≤3.5 years old， lasting high fever for more than 6.5 d， LDH≥560 U/L， AST≥63.5 U/L， ALB≤36.5 g/L.

[Key words] Severe adenovirus pneumonia in children Early predictive factors Clinical characteristics

First-authors address： Foshan Women and Children Hospital， Foshan 528000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.21.004

人腺病毒（human adenovirus，HAdV）肺炎多發于6个月～5岁儿童，是婴幼儿肺炎中最严重的类型之一，可呈散发或暴发流行[1-2]。重症腺病毒肺炎（severe adenovirus pneumonia，SAP）常表现为持续的高热不退，肺部影像学改变重，病情进展快，病死率超过10%，存活者中14%～60%可遗留不同程度的后遗症[3]，是目前造成婴幼儿肺炎死亡和致残的重要原因之一。因此探讨判断为重症腺病毒肺炎的量化指标对早期规范治疗、减少后遗症、改善预后均非常重要。此次研究通过回顾性分析2019年4-7月本院收治的腺病毒肺炎患儿的临床资料，总结重症腺病毒肺炎的临床特点及早期判断指标，为早期判断提供临床依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2019年4-7月佛山市妇幼保健院儿科住院的124例腺病毒肺炎患儿的临床资料。所有患儿入院时均处于急性期。纳入标准：（1）重症肺炎的诊断标准参照2002年英国胸科学会提出的诊断标准[4]：①体温>38.5 ℃，全身中毒症状重，或有超高热;②呼吸极度困难，发绀明显，肺部啰音密集或有肺实变体征，胸部X线片示片状阴影;③有心力衰竭、呼吸衰竭、中毒性脑病、微循环障碍、休克任一项;④合并脓胸、脓气胸和/或败血症、中毒性肠麻痹;⑤多器官功能障碍。其中①、②为必备条件，同时具备③～⑤中任一项即可诊断为重症肺炎。（2）腺病毒感染证据：入院后均通过直接呼吸道免疫荧光技术测定腺病毒抗原阳性和/或采用间接免疫荧光法测定血清AdV-IgM阳性，部分病例采用病原宏基因测序确诊为腺病毒感染并进一步确认分型。（3）1个月<年龄≤14岁。

排除标准：（1）先天性或继发性免疫抑制或缺陷（HIV感染，化疗，长期应用激素，新生儿期入院，肺炎恢复期入院）;（2）院内感染腺病毒者（即入院3 d后发病）;（3）混合感染（入院7 d内发现血、尿、痰细菌培养或病毒检测阳性）;（4）重大基础性疾病（既往患支气管哮喘、反复呼吸道感染、支气管肺发育不全、慢性肺疾病、肾脏或肝脏疾病、心血管疾病及结缔组织疾病等）;（5）其他：病历资料不全、异物吸入等。依据病情轻重将其分为普通组（n=52）和重症组（n=72）。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 方法 分析两组患儿临床资料，（1）一般资料：年龄、性别、发热、咳嗽情况，热程、热峰、住院时间;（2）实验室检查及影像学表现：入院24 h内的血常规[白细胞（WBC）、中性粒细胞百分比（NE）]、C反应蛋白（CRP），热程5～7 d时乳酸脱氢酶（LHD）、天门冬酸氨基转移酶（AST）、白蛋白（ALB），病原宏基因测序结果，影像学提示的受累肺叶部位;（3）治疗情况。

1.3 统计学处理 应用SPSS 22.0统计学软件进行处理，符合正态分布的计量资料采用（x±s）表示，并进行独立样本t检验;非正态分布的计量资料以中位数（四分位数）[M（P25，P75）]表示，组间比较采用非参数检验;计数资料以率或构成比表示，组间比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。同时将两组差异有统计学意义的指标作为独立相关危险因素，以病情轻重作为分组金标准分类做受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线，用ROC曲线下面积（area under curve，AUC）反映诊断试验的准确性，AUC取值范围为0.5～1，AUC=0.5表示完全无价值的诊断，0.5

2 结果

2.1 一般资料 本研究共有病例124例，普通组52例，重症组72例，5岁以下患儿116例，占比93.5%。两组年龄比较，差异有统计学意义（P<0.05）;两组性别比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。普通组52例全部治愈出院，重症组治愈67例，死亡5例（包括转院后死亡3例）。

2.2 临床特点

2.2.1 发热情况 124例患儿均有不同程度的发热，两组热程比较，差异有统计学意义（P<0.05）。两组热峰、热峰≥40 ℃例数比较，差异均无统计学意义（P>0.05），且重症组76.4%（55/72）的患儿呈超高热，见表1。

2.2.2 症状 咳嗽的程度和频度难以量化，并且判断的主观因素较大，未纳入分析。

2.3 辅助检查

2.3.1 WBC、NE、CRP 重症组WBC、CRP均较普通组低，但差异均无统计学意义（P>0.05）;重症组NE较普通组高，但差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2.3.2 LDH、AST、ALB 重症组热程5～7 d时LDH、AST均较普通组明显升高，差异均有统计学意义（P<0.05）;重症组热程5～7 d时ALB较普通组明显降低，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.4 病原宏基因测序结果 44例患兒行病原宏基因测序，其中普通组5例，重症组39例，病原宏基因测序结果显示41例为人腺病毒7型（普通组3例，重症组38例）;重症组1例同时感染人腺病毒4型及7型，普通组1例为人腺病毒55型，1例为人腺病毒40型。

2.5 影像学表现 两组患儿均可见大片状高密度影，以左下肺、右上肺为主，重症组7例患儿接近“白肺”改变。另外重症组患儿并胸腔积液、累及肺叶≥2个的比例均高于普通组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.6 重症腺病毒肺炎各独立相关因素的临界值 将两组年龄、热程、LDH、AST、ALB五个独立相关因素作为诊断界点，以病情轻重作为分组金标准分类做ROC曲线，五个因素的AUC值提示有一定的诊断价值，取各指标ROC曲线中最靠近左上角的一点，其灵敏度和特异度之和最大，作为预测的临界值：当年龄≤3.5岁，热程≥6.5 d，LDH≥560 U/L，AST≥63.5 U/L，ALB≤36.5 g/L时，提示可能为重症腺病毒肺炎，见表3。

3 讨论

腺病毒是一群分布十分广泛的DNA病毒，不同国家、地区腺病毒检出率有差异[5-6]。最近我国12家儿童医院多中心报告社区获得性肺炎患儿鼻咽抽吸物或咽拭子腺病毒阳性率为5.7%，其中北方地区及南方地区的HAdV检出率分别为6.6%和5.1%[7]。腺病毒肺炎是世界范围内小于5岁儿童死亡最高的病毒性肺炎，死亡率曾高达33%[8]。随着科学技术发展，对儿童腺病毒肺炎早期诊断和适当的临床管理能够有效降低病死率，但近期研究报道，PICU中重症中重症腺病毒肺炎的病死率仍然高达15.6%[9]。该研究表明重症腺病毒肺炎的救治难度仍大，对患儿早期诊断和规范治疗是降低病死率、减少并发症和改善预后的最关键因素。为此寻找简单可行，而特异性较强且又敏感的早期预测指标来识别重症腺病毒肺炎显得非常重要。

年龄小是重症腺病毒肺炎患儿预后差的影响因素之一[10]。本组病例中重症组的平均发病年龄为1.8岁，明显小于普通组，与文献[11-12]报道一致，推断其原因，可能是幼龄儿童腺病毒特异性抗体缺乏进而影响其对腺病毒的抵抗力。本研究发现重症组均呈高热或超高热，且发热时间较普通组明显延长，热程与机体炎症是否得到有效控制有关。

重症腺病毒肺炎肺部影像学进展快，文献[13]报道重症腺病毒肺炎患儿肺气肿、单侧肺实变分布、肺段及大叶实质浸润及胸腔积液均较普通组严重，本研究支持该结论。本研究中，重症组累及肺叶≥2个的患儿比例较普通组明显升高，胸腔积液的比例亦明显升高，同时9例患儿出现近似“白肺”改变，预后差。

LDH、AST、ALB为临床检测中常用指标。重症腺病毒肺炎酶学指标（LDH、AST）明显升高。LDH是一种广泛存在于多种脏器中的一种胞质酶，其水平可反映组织损伤、裂解的程度，在重症感染时可明显升高。AST主要分布在肝脏、心肌等组织。在肝细胞中AST主要存在于线粒体内，当肝细胞膜通透性增加时，可导致AST在血清中浓度升高。文献[14-15]发现腺病毒感染后LDH和AST水平明显升高，而且认为与疾病的严重程度相关[16]。国内外学者报道LDH水平的升高常伴随AST水平升高及白蛋白水平降低[17-18]，提示合并肝损伤可能，因此推测肺肝损伤可能是严重腺病毒感染的关键所在。本研究中，也发现重症组热程5 d后LDH、AST水平均较普通组明显升高，ALB较普通组显著降低，差异均有统计学意义（P<0.05）。

在本组研究中，44例患儿行病原宏基因检测，其中普通组3例为腺病毒7型，1例为人腺病毒55型，1例为人腺病毒40型;重症组38例为人腺病毒7型，1例同时感染感染人腺病毒7型和4型。该患儿为重症肺炎，LDH 2 908 U/L，AST 282 U/L，ALB 27 g/L，肺CT可见双肺大片实变，发热32 d，住院90余天，肺炎才吸收好转。因此LDH、热程、ALB、AST、累及肺叶≥2个均与重症腺病毒肺炎密切相关，可作为重症肺炎的判斷指标。文献[19-20]报道腺病毒3型及7型最容易出现重症，因本研究只有44例患儿行病原宏基因检测，且行血清型别的检测需要更高检测技术，费用贵，不易推行，故本研究未将病原血清型别纳入可行的判断指标中。

本研究将两组存在明显差异指标的独立相关因素作为诊断界点，以病情轻重作为分组金标准分类做ROC曲线，结果发现当腺病毒肺炎患儿年龄≤3.5岁、高热持续≥6.5 d、初诊时LDH≥560 U/L、AST≥63.5 U/L、ALB≤36.5 g/L，提示可能为重症腺病毒肺炎，这为在临床中早期识别重症腺病毒肺炎提供了一定的帮助。但是用ROC曲线所得的各独立相关危险因素的临界值来预测腺病毒肺炎病情轻重可能存在一定局限性，还需要积累更多的临床数据并且在临床工作中进一步开展多中心、前瞻性、大样本研究来验证。

重症腺病毒肺炎热峰高，热程长，酶学指标高，肺部病灶广泛，病死率较高，需引起临床医师的高度重视。在临床中，可以结合相关指标，如年龄、热程、LDH、AST、ALB等来判断腺病毒肺炎的病情轻重，以期早期识别、规范处理，改善预后。同时需要注意，由于绝大多数腺病毒肺炎5～7 d以后病情恶化进展，出现典型的重症腺病毒肺炎表现，使用笔者提出的重症腺病毒肺炎的判断指标进行评价，应在病程至少5 d以后而非病初时。由于腺病毒肺炎发病机制复杂，可进一步在细胞免疫及炎症因子水平探讨重症腺病毒肺炎的早期预测指标。

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（收稿日期：2019-11-26） （本文编辑：程旭然）