二甲双胍、罗格列酮对2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者炎症因子影响的研究

李粮 赵凡 赵海桃 陈翠娟

【摘要】 目的： 探討二甲双胍、罗格列酮对2型糖尿病（T2DM）合并非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者血清炎症因子水平的影响。方法：连续入组2017年4月-2019年4月本院新诊断的T2DM合并NAFLD患者60例，按照随机数字表法将其分为二甲双胍组和罗格列酮组，每组各30例。罗格列酮组给予罗格列酮，二甲双胍组给予二甲双胍，两组疗程均为12周。治疗前和治疗12周后采集所有入组患者空腹静脉血检测相关生化指标水平，并进行比较。结果：与治疗前相比，二甲双胍组治疗12周后FBG、2 h PG、HbA1c、FMN、TC、TG、LDL-C、AST、ALT、γ-GT、TNF-α、IL-6均显著降低，HDL-C升高，差异均有统计学意义（P<0.01）。与治疗前相比，罗格列酮组治疗12周后，FBG、2 h PG、HbA1c、FMN、AST、ALT、γ-GT、TNF-α、IL-6、hs-CRP均显著降低，差异均有统计学意义（P<0.01）;而TC、TG、LDL-C、HDL-C与治疗前比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗12周后，二甲双胍组FBG、2 h PG、FMN、TG、LDL-C、AST、γ-GT、IL-6、hs-CRP均较罗格列酮组下降显著（P<0.05），而HbA1c、TC、ALT降低更显著（P<0.01）;罗格列酮组IL-6、hs-CRP下降均较二甲双胍组显著（P<0.05），TNF-α下降更显著，（P<0.01）;两组HDL-C比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：二甲双胍对T2DM合并NAFLD患者肝功能好转具有显著效果，罗格列酮在抗炎方面作用更明显。

【关键词】 2型糖尿病 非酒精性脂肪性肝病 二甲双胍 罗格列酮 炎症因子

[Abstract] Objective： To investigate the effects of Metformin and Rosiglitazone on serum inflammatory factors in patients with type 2 diabetes mellitus （T2DM） and Nonalcoholic fatty liver disease （NAFLD）. Method： A total of 60 patients with newly diagnosed T2DM and NAFLD were enrolled from April 2017 and April 2019. They were randomly divided into Metformin group and Rosiglitazone group， 30 cases in each group. Rosiglitazone group was given Rosiglitazone， Metformin group was given Metformin， the course of treatment was 12 weeks in two groups. The levels of biochemical markers related to fasting blood of two groups were collected and compared before and 12 weeks after treatment. Result： Compared with before treatment， FBG， 2 h PG， HbA1c， FMN， TC， TG， LDL-C， AST， ALT， γ-GT， TNF-α，IL-6 in the Metformin group at 12 weeks after treatment significantly decreased and HDL-C increased， the differences were statistically significant （P<0.01）. Compared with before treatment， FBG， 2 h PG， HbA1c， FMN， AST， ALT， γ-GT， TNF-α， IL-6， hs-CRP in the Rosiglitazone group at 12 weeks after treatment significantly decreased， the differences were statistically significant （P<0.01）; there were no statistical significance in TC， TG， LDL-C， HDL-C compared with those before treatment （P>0.05）. At 12 weeks after treatment， the FBG， 2 h PG， FMN， TG， LDL-C， AST， γ-GT， IL-6 and hs-CRP in the Metformin group were significantly lower than those in the Rosiglitazone group （P<0.05）， the decrease of HbA1c， TC and ALT were more significant （P<0.01）; the levels of IL-6 and hs-CRP in the Rosiglitazone group were significantly lower than those in the Metformin group （P<0.05）， and the decrease of TNF-α was more significant （P<0.01）; there was no significant difference in HDL-C between two groups （P>0.05）. Conclusion： Metformin has a significant effect on the improvement of liver function in patients with T2DM and NAFLD， Rosiglitazone has a more obvious effect on anti-inflammatory.

[Key words] Type 2 diabetes mellitus Nonalcoholic fatty liver disease Metformin Rosiglitazone Inflammatory factors

First-authors address： Jiangmen Peoples Hospital， Jiangmen 529020， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.21.002

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者中非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）的比例达80%，而NAFLD患者中约45%患有T2DM，两者有共同的发病机制：胰岛素抵抗、氧化应激及炎症反应[1]。NAFLD可提高T2DM的发病率，T2DM可加速NAFLD的发展[2]。近年来，越来越多的流行病学和干预研究指出，炎症因子参与胰岛素抵抗可能是T2DM与NAFLD的发病机制之一，从而导致两种疾病临床上相互共存[3]。因此，针对相关炎症因子进行研究，对于探讨T2DM与NAFLD的发病机制具有重要意义。罗格列酮和二甲双胍为两种临床上常用的降糖药物，两者均有改善胰岛素抵抗和抗炎作用，但作用机制和部位不同。本研究主要探讨罗格列酮和二甲双胍对T2DM合并NAFLD患者血清炎症因子水平的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 连续入组2017年4月-2019年4月

本院新诊断的T2DM合并NAFLD患者，共60例。纳入标准：符合《中国2型糖尿病防治指南》（2017版）2型糖尿病的诊断及分型标准[4]，且符合NAFLD的《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》（2010年修订版）诊断标准[5]。排除标准：（1）糖尿病急慢性并发症，急慢性感染性疾病，严重的全身系统性疾病，6个月内的重大创伤、手术、恶性肿瘤等;（2）特殊类型糖尿病;（3）严重肝肾功能障碍;（4）自身免疫性肝病和其他遗传性疾病所致的肝病;（5）大量饮酒。根据随机数字表法将其分为二甲双胍组和罗格列酮组，每组30例。该研究已经伦理学委员会批准，患者知情同意并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 一般检查与临床评估 收集入院后患者的一般资料，如年龄、性别、高脂血症、病程、吸烟史、饮酒史、家族史、冠心病史、卒中史;均于入院次日清晨禁食水8 h后测量体质量、身高、血压和腰臀比。

1.2.2 研究方法 在饮食控制和加强运动锻炼的基础上，罗格列酮组给予罗格列酮[生产厂家：葛兰素史克（天津）有限公司，批准文号：国药准字H20020475，型号：4 mg/片×7片]4 mg/次，1次/d。

二甲雙胍组（生产厂家：中美上海施贵宝制药有限公司，批准文号：国药准字H20023370，型号：0.5 g/片×20片）给予二甲双胍，500 mg/次，2次/d。两组疗程均为12周，治疗期间每周随访患者服药、饮食和运动情况。

1.3 观察指标 治疗前和治疗12周后采集所有入组患者空腹静脉血检测血生化指标：空腹血糖（fasting glucose，FBG）、餐后2 h血糖（2 h postprandial plasma glucose，2 h PG）、果糖胺（fructosamine，FMN）、糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、甘油三酯（triglyeeride，TG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipopro-tein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）;谷草转氨酶（glutamic-oxalacetic transaminase，AST）、谷丙转氨酶（glutamic-pymvic transaminase，ALT）、γ-谷氨酰转肽酶（γ-glutamyl transpeptidase，γ-GT）;肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素-6（Interleukin-6，IL-6）和超敏C反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）水平，并进行比较。完成该研究，所有患者中均未观察到不可耐受的副作用。

1.4 统计学处理 采用SPSS 21.0软件对所得数据进行统计分析，经正态检验和方差齐性检验，计量资料用（x±s）表示，组内治疗前后比较采用配对t检验，组间比较采用单因素方差分析;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 两组性别、年龄、糖尿病病程等比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。

2.2 两组治疗前与治疗12周后各指标比较 与治疗前相比，二甲双胍组治疗12周后 FBG、2 h PG、HbA1c、FMN、TC、TG、LDL-C、AST、ALT、γ-GT、TNF-α、IL-6均显著降低，HDL-C升高，差异均有统计学意义（P<0.01）。与治疗前相比，罗格列酮组治疗12周后，FBG、2 h PG、HbA1c、FMN、AST、ALT、γ-GT、TNF-α、IL-6、hs-CRP均显著降低，差异均有统计学意义（P<0.01）;而TC、TG、LDL-C、HDL-C与治疗前比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗12周后，二甲双胍组FBG、2 h PG、FMN、TG、LDL-C、AST、γ-GT、IL-6、hs-CRP均较罗格列酮组下降显著（P<0.05），而HbA1c、TC、ALT降低更显著（P<0.01）;罗格列酮组IL-6、hs-CRP均较二甲双胍组显著（P<0.05），TNF-α下降更显著，（P<0.01）;两组HDL-C比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

3 讨论

NAFLD是一类多病因所致的肝脏细胞内脂质增多的综合征，包括非酒精性单纯性脂肪肝以及由其演变的非酒精性脂肪性肝炎和肝硬化。研究显示其主要与糖尿病及肥胖等代谢性综合征有关，常伴有肝脏与脂肪组织的免疫功能紊乱，而脂肪变性后，会导致TNF-α、hs-CRP、IL-6等多种炎性因子增加，在NAFLD的形成和发展中发挥重要作用，因此可认为炎症在NAFLD的发生、发展过程中起重要作用[6]。有证据表明T2DM与NAFLD之间存在密切关联[7-9]，而炎症因子与2型糖尿病密切相關[10-13]。

二甲双胍是2型糖尿病治疗的一线药物，它除了降糖作用，也可降低体脂并改善肝脏胰岛素敏感性，参与脂质代谢，调节脂肪激素及炎性因子在肝脏中的表达[7，14]。本研究中，与治疗前相比，二甲双胍组治疗12周后hs-CRP无明显变化，FBG、2 h PG、HbA1c、FMN、TC、TG、LDL-C、AST、ALT、γ-GT、TNF-α、IL-6水平均显著降低，HDL-C显著升高（P<0.05）。这表明，二甲双胍具有降低血脂、肝脏脂肪及改善肝功能的效果。二甲双胍治疗T2DM合并NAFLD显示，患者口服该药物后AST、ALT、γ-GT均下降。本研究发现，二甲双胍具有抗炎作用，TNF-α、IL-6水平均显著降低。既往研究及本研究均表明二甲双胍除具有降糖作用外，还具有降低肝脏的脂质沉积、减轻炎症反应的作用，具有一定的肝脏保护作用，二甲双胍可预防和治疗T2DM合并NAFLD的肝脏相关死亡[15-18]。

罗格列酮一直被用于治疗2型糖尿病，也可降低炎症介质的水平，如TNF-α、IL-6等，提高胰岛素敏感性[11，19]。本研究中，与治疗前相比，罗格列酮组治疗12周后FBG、2 h PG、HbA1c、FMN、AST、ALT、γ-GT、TNF-α、IL-6、hs-CRP水平均显著下降;血脂（TC、TG、LDL-C、HDL-C）水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗12周后，二甲双胍组FBG、2 h PG、FMN、TG、LDL-C、AST、γ-GT、IL-6、hs-CRP下降更多，而HbA1c、TC、ALT降低更明显。而罗格列酮组治疗12周后IL-6、hs-CRP下降均较二甲双胍组明显;TNF-α下降更明显;除代谢参数外，二甲双胍和罗格列酮均有效控制炎症标志物，而罗格列酮可以更有效降低TNF-α、IL-6、CRP水平。提示罗格列酮在降低相关炎症因子水平方面作用更明显。本研究显示二甲双胍及罗格列酮对NAFLD患者肝功能好转具有显著效果，二甲双胍能够有效减少肝脏脂肪含量。此外，二甲双胍及罗格列酮半衰期均较短，均在12 h内即可排出体外，对肝脏无毒副作用。其他研究采用二甲双胍及罗格列酮治疗T2DM合并NAFLD显示临床疗效明显，用药安全[14，20-21]。

总之，二甲双胍及罗格列酮除降糖作用外，均有抗炎作用，对于NAFLD患者肝功能好转具有显著效果，二甲双胍对T2DM合并NAFLD患者肝功能好转具有显著效果，罗格列酮在抗炎方面作用更明显。本研究存在一定局限，尚需要进一步研究以澄清T2DM、高血糖、糖尿病治疗和NAFLD之间复杂的关系。

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（收稿日期：2019-10-15） （本文编辑：程旭然）