P53的表达及突变与人卵巢上皮性肿瘤关系的Meta分析
2020-11-06郭玉婷黄艺锦李拱辰吴宗育
徐 路,郭玉婷,黄艺锦,李拱辰,吴宗育,徐 冶*
(吉林医药学院：1.肿瘤靶向治疗与转化医学实验室，2.临床医学院，吉林 吉林 132013)
卵巢癌是严重危害妇女健康的重大疾患，早期卵巢癌无明显症状，一经发现多为晚期[1]。近年来研究表明，卵巢癌的发生发展可能与P53的表达有关。P53基因是迄今为止被发现与人类肿瘤相关性最高的基因之一，分为野生型和突变型，野生型P53蛋白含量低且不稳定，因此，免疫组化方法检测到的P53为突变型P53[2]。本研究通过Meta分析对P53在卵巢上皮性肿瘤中的表达情况进行比较，评估P53的表达及突变与人卵巢上皮性肿瘤的相关性，并为之提供循证医学依据，以期为临床卵巢上皮性肿瘤的预防做出指导依据。
1 材料和方法
1.1 文献检索
电子检索中国知网数据库、PubMed数据库，搜索与本研究相关的文献，中文检索词“P53表达”“突变”“卵巢上皮性肿瘤”，英文检索词“expression of P53”“mutant”“epithelial ovarian tumors”。检索时间从建库至2019年4月，并手工检索相关文献和期刊的参考文献。
1.2 纳入标准和排除标准
已发表的中、英文文献，限病例-对照研究；比较了卵巢的正常、上皮良性肿瘤、上皮交界性肿瘤、上皮恶性肿瘤中的两种或以上组织P53的表达情况；检测方法限采用免疫组化法。排除综述、动物研究、理论性报道、重复文献、Meta分析、数据不明确、无法获得数据的文献。
1.3 数据提取
对文献进行整理汇总，由2名研究者分别提取、评价、交叉核对。如遇分歧，则通过讨论或与第3位研究者共同分析解决。
1.4 文献质量评价
纳入的研究采用Cochrane的Newcastle-Ottawa Scale(NOS)文献质量评价表进行评价，满分为9分，大于或等于5分的文献为高质量文献。以评分≥3分的研究为相对高质量。
1.5 统计方法
数据均采用Rev Man 5.3统计学软件处理。分析比值比(odds ratio，OR)、95%置信区间(confidence interval，CI)来评估P53表达与卵巢上皮性肿瘤之间的相关性，结果采用森林图显示。分析前先通过Q检验检测样本异质性，α=0.1(即P≤0.1)表示各研究间存在异质性。计算I2对异质性进行定量分析。经异质性检验后，采用固定效应模型(fixed effect model)和随机效应模型(random effect model)进行相应的分析。
2 结 果
2.1 文献检索
通过计算机共检索出相关文献181篇，其中中文117篇，英文64篇。通过阅读题目以及摘要去除不相关文献93篇，再通过进一步阅读全文排除理论性报道、重复文献、动物研究、综述、Meta分析、不符合纳入标准文献72篇。最后通过仔细阅读全文排除数据不明或无法获得数据的文献8篇，最终共纳入研究8篇[3-10]病例-对照研究进行Meta分析，其中患者共670例。
2.2 纳入研究的一般情况
本次研究共纳入8篇文章[3-10]，总样本量为670例。其中正常卵巢组59例,卵巢上皮良性肿瘤组133例,卵巢上皮交界性肿瘤组101例,卵巢上皮恶性肿瘤组377例。均为病例-对照研究。
2.3 Meta分析结果
2.3.1正常卵巢与卵巢上皮恶性肿瘤P53表达情况的比较
5项研究对比了P53在正常卵巢与卵巢上皮恶性肿瘤组织中表达情况，共纳入250例患者，P=0.99>0.1，I2=0%，P>0.1，5项研究间具有同质性，所以采用固定效应模型对数据进行Meta分析。结果显示，卵巢上皮恶性肿瘤中P53的表达明显比正常卵巢组织高，差异有统计学意义[P<0.00001，OR=44.58，95%CI(12.03，165.16)]，Meta分析结果森林图见图1。
图 1 正常卵巢与卵巢上皮恶性肿瘤P53表达情况
2.3.2正常卵巢与卵巢上皮交界性肿瘤P53表达情况的比较
2项研究对比了P53在正常卵巢与卵巢上皮交界性肿瘤组织中表达情况，共纳入45例患者，P=0.40>0.1，I2=0%，P>0.1，2项研究间具有同质性，因而采用固定效应模型对数据进行Meta分析。结果差异无统计学意义。
2.3.3正常卵巢与卵巢上皮良性肿瘤P53表达情况的比较
5项研究对比了P53在正常卵巢与卵巢上皮良性肿瘤组织中表达情况，共纳入127例患者，P=0.87>0.1，I2=0%，P>0.1，5项研究间具有同质性，采用固定效应模型对数据进行Meta分析。结果差异无统计学意义。
2.3.4卵巢上皮良性肿瘤与卵巢上皮交界性肿瘤P53表达情况的比较
5项研究对比了P53在卵巢上皮良性肿瘤与卵巢上皮交界性肿瘤组织中表达情况，共纳入189例患者，P=0.13>0.1，I2=43%<50%，P>0.1且I2=43%<50%，5项研究之间具有低度异质性，异质性较低尚可接受，因此采用固定效应模型对数据进行Meta分析。结果显示，卵巢上皮交界性肿瘤中P53的表达明显高于卵巢上皮良性肿瘤组织，差异具有统计学意义[P<0.0001，OR=5.53，95%CI(2.47，12.40)]，Meta分析结果森林图见图2。
图 2 卵巢上皮良性肿瘤与交界性肿瘤P53表达情况
2.3.5卵巢上皮良性肿瘤与卵巢上皮恶性肿瘤P53表达情况的比较
8项研究对比了P53在卵巢上皮良性肿瘤与卵巢上皮恶性肿瘤组织中表达情况，共纳入510例患者，P=0.34>0.1，I2=12%<50%，P>0.1且I2=12%<25%，8项研究之间具有同质性，因此采用固定效应模型对数据进行Meta分析。结果显示，卵巢上皮恶性肿瘤中P53的表达明显高于卵巢上皮良性肿瘤组织，差异具有统计学意义[P<0.0001，OR=23.18，95%CI(11.59，46.34)]，Meta分析结果森林图见图3。
图 3 卵巢上皮良性肿瘤与恶性肿瘤P53表达情况
2.3.6卵巢上皮交界性肿瘤与卵巢上皮恶性肿瘤P53表达情况的比较
5项研究对比了P53在卵巢上皮交界性肿瘤与卵巢上皮恶性肿瘤组织中表达情况，共纳入356例患者，P=0.52>0.1，I2=0%，P>0.1，5项研究之间具有同质性，所以数据采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，卵巢上皮恶性肿瘤中P53的表达明显高于卵巢上皮交界性肿瘤组织，差异具有统计学意义[P<0.0001，OR=3.97，95%CI(11.59，46.34)]，Meta分析结果森林图见图4。
图 4 卵巢上皮交界性肿瘤与恶性肿瘤P53表达情况
2.3.7各组Meta分析漏斗图
从图5可以看出，正常卵巢与上皮恶性肿瘤组，卵巢上皮交界性、恶性肿瘤组研究漏斗图分布相对对称，提示无发表偏倚。但其他组漏斗图分布相对不对称，提示可能存在发表偏倚，且样本数量有部分差异，因而不排除考虑发表偏倚导致的异质性。
3 讨 论
P53作为常见的肿瘤抑制因子，在人类肿瘤中突变率高达50%以上，突变型P53蛋白会导致P53蛋白大量积累，并抑制正常P53蛋白的水平[11]。近年来研究表明P53的表达可以作为预测各种肿瘤的一个有效生物标志物[3-8]。许多研究也报道了P53在卵巢癌细胞中表达的价值，但结果仍有冲突[3-10]。因此，我们进行了荟萃分析，以探讨P53的表达及突变与人卵巢上皮性肿瘤的关系。
a.正常卵巢与上皮恶性肿瘤组,b.卵巢上皮良性、交界性肿瘤组,c.卵巢上皮良性、恶性肿瘤组,d.卵巢上皮交界性、恶性肿瘤组
本研究采用Meta分析发现，卵巢上皮恶性肿瘤中P53的表达明显比正常卵巢组织高；卵巢上皮交界性肿瘤中P53的表达明显高于卵巢上皮良性肿瘤组织；卵巢上皮恶性肿瘤中P53的表达明显高于卵巢上皮良性肿瘤组织；卵巢上皮恶性肿瘤中P53的表达明显高于卵巢上皮交界性肿瘤组织，差异具有统计学意义。这提示P53可能参与了卵巢癌发生发展的过程。
P53能够通过调节其下游靶基因的转录从而在人类癌症中起着重要作用[12]。P53基因突变主要发生在DNA结合域，突变的P53基因会在肿瘤中大量积累[11]。因此，突变型P53可能是癌症治疗的药物靶点。目前，已经开发出专门针对突变型P53的小分子化合物(通过恢复野生型P53转录活性和/或降低突变型P53水平)，这表明靶向突变型P53可能是癌症治疗的有效策略[13]。
本荟萃分析中的所有研究均通过免疫组化法检测P53的表达，但不同研究中确定P53阳性或阴性表达的标准和检测P53表达的主要抗体不一致，这可能导致异质性。有积极结果的研究比有消极结果的研究更有可能被提交和发表，这可能导致发表偏差。最后，纳入文献的研究所用样本数量不同，有的甚至差别很大，可能会影响检验效能，需要进一步增加纳入文献的样本量以减小报告偏倚和异质性。
综上所述，我们的研究表明P53蛋白高表达可能是卵巢上皮性肿瘤的危险因素，可能参与了卵巢上皮性肿瘤的发生；随着卵巢上皮性肿瘤恶性程度的增加，P53蛋白的表达也增加，但是其具体作用仍不明确，需要更多的研究进一步完善。
