血清总钙水平对新型冠状病毒肺炎重症患者预后的判断价值

汪建茹， 白 欢， 张 驰

（1.湖北医药学院附属襄阳市第一人民医院检验科，湖北 襄阳 441000；2.华中科技大学同济医学院附属同济医院检验科，湖北 武汉 430030）

严重急性呼吸综合征冠状病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARSCoV-2）是一种属于冠状病毒β属的具有包膜的单股正链 RNA 病毒，是冠状病毒家族成员中第7个能够感染人类的病毒[1-3]，可引起新型冠状病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）。COVID-19患者的常见临床症状为发热、干咳、乏力、胸闷、鼻塞、流鼻涕、咯痰、咯血，腹泻较为少见，基于病情严重程度可分为轻型、普通型、重型和危重症型4类[4-5]。虽然COVID-19患者的总病死率较低，但重型和危重型COVID-19患者大多是有基础疾病的老年人，常伴有急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）、心率失常、败血性休克和多器官功能衰竭等症状，大多数患者预后不良，死亡率较高[6-7]。COVID-19重症患者在应激状态下可出现神经-内分泌系统及水、电解质和内环境紊乱，其中低钙血症是常见的临床表现之一[8]。有研究结果显示，低钙血症在脓毒血症、肝功能衰竭、肾功能衰竭、ARDS等重症患者中很常见，并且与死亡率有关[8-9]。目前，关于COVID-19患者血清总钙（简称血钙）水平的研究较为少见。为此，本研究拟分析隔离重症监护病房（intensive care unit，ICU）中重型和危重型COVID-19患者血钙与病死率的关系，了解COVID-19重型患者低钙血症的发生情况以及对预后的影响。

1 材料和方法

1.1 研究对象

选取2020年1月24日—3月26日湖北医药学院附属襄阳市第一人民医院隔离ICU收治的COVID-19重症和危重症患者69例，其中男43例、女26例，年龄19～89岁。所有患者均根据我国国家卫生健康委发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》[5]确诊，将重型和危重型患者合并为重症患者。排除标准：（1）未成年（≤18岁）；（2）入院前已有明确的血钙异常病史或已接受钙剂、维生素D补充治疗；（3）既往存在甲状旁腺疾病、骨病等基础疾病；在统计血糖水平时糖尿病患者的结果不计入；（4）入院前已紧急大量输血治疗；（5）预计ICU住院时间≤24 h；（6）病历资料不完整。本研究经湖北医药学院附属襄阳市第一人民医院伦理委员会批准，并通过知情同意的豁免申请。

1.2 方法

收集所有研究对象的一般资料（性别、年龄、既往病史、并发症以及转归等）、入住隔离ICU 24 h内的C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、降钙素原（procalcitonin，PCT）、 血糖、血钙和急性生理学与慢性健康状况评分Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation scoring system Ⅱ，APACHEⅡ）及 28 d病死率。根据入住隔离ICU 24 h内的血钙水平[10-11]将所有患者分为正常血钙（血钙为2.11～2.52 mmol/L）组（29例）和低钙血症（血钙＜2.11 mmol/L）组（40例）。根据28 d预后情况分为存活组（55例）和死亡组（14例）。CRP、血糖、血钙采用ARCHITECT c16000全自动生化分析仪（美国雅培公司）及配套试剂检测。PCT采用Getein1200荧光免疫定量分析仪（南京基蛋生物科技股份有限公司）及配套试剂检测。

1.3 统计学方法

采用 SPSS 19.0软件进行统计分析。呈正态分布的数据以±s表示，2组之间比较采用独立样本t检验。呈非正态分布的数据以中位数（M）[四分位数（P25～P75）]表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验。采用Spearman相关分析评估各项指标之间的相关性。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线评估血钙对COVID-19重症患者预后的判断价值。按血钙高、低水平分层，绘制28 d生存曲线，采用Kaplan-Meier生存分析计算累计生存率，组间比较采用log-rank检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 正常血钙组与低钙血症组一般资料及实验室检查结果比较

COVID-19重症患者低钙血症发生率为57.97%。正常血钙组28 d死亡3例，病死率为10.30%；低钙血症组28 d死亡11例，病死率为27.50%。低钙血症组患者28 d病死率高于正常血钙组（χ2=4.67，P＜0.05）。低钙血症组合并慢性肾病的比例高于正常血钙组（χ2=3.84，P＜0.05）。低钙血症组年龄、CRP、血糖、APACHEⅡ评分均高于正常血钙组（P＜0.05），其他项目2个组之间差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 正常血钙组与低钙血症组一般资料及实验室检查结果比较

2.2 正常血钙组与低钙血症组并发症分布比较

69例COVID-19重症患者并发症居前3位的依次为ARDS[36例（52.17%）]、休克[19例（27.54%）]、急性心脏损伤[17例（24.64%）]。低钙血症组ARDS、休克和低蛋白血症的比例高于正常血钙组（P＜0.05），急性心脏损伤、急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）、肝脏损伤和酸碱异常的比例2个组之间差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 正常血钙组与低钙血症组并发症分布比较 例

2.3 存活组与死亡组血钙和APACHEⅡ评分的比较

69例COVID-19重症患者中28 d死亡13例，28 d病死率为18.84%。死亡组血钙低于存活组（P＜0.01），APACHEⅡ评分高于存活组（P＜0.01）。见表3。

表3 存活组与死亡组血钙和APACHEⅡ评分的比较±s

表3 存活组与死亡组血钙和APACHEⅡ评分的比较±s

组别 例数 血钙/（mmol/L） APACHEⅡ评分/分存活组 56 2.11 ±0.17 9.84 ±2.72死亡组 13 1.94 ±0.16 21.46 ±5.21 t值 3.239 -7.49 P值 ＜0.01 ＜0.01

2.4 COVID-19重症患者血钙与临床指标之间的相关性

Spearman相关分析结果显示，COVID-19重症患者血钙与CRP、血糖、APACHEⅡ评分均呈负相关（r值分别为-0.48、-0.41、-0.65，P＜0.05），与 PCT无相关性（r=-0.18，P＞0.05）。

2.5 血钙判断COVID-19重症患者预后的效能

ROC曲线分析结果显示，血钙判断COVID-19重症患者预后的曲线下面积（area under curve，AUC）[95%可信区间（confidence interval，CI）]为0.777（0.661～0.869），最佳临界值为1.96 mmol/L，敏感性为69.23%，特异性为78.57%。见图1。

图1 血钙判断COVID-19重症患者预后的ROC曲线

2.6 低钙血症组与正常血钙组生存率比较

按血钙水平分层绘制Kaplan-Meier生存曲线。低钙血症组28 d累计生存率显著低于正常血钙组（P=0.019）。见图2。

图2 低钙血症组与正常血钙组的Kaplan-Meier生存曲线

3 讨论

COVID-19患者以发热、干咳、乏力为主要临床症状，重症患者发病1周后会出现呼吸困难和/或低氧血症，严重者可发生器官功能障碍（休克、ARDS、急性心脏损伤和AKI）、难以纠正的代谢性酸中毒，最终导致死亡[5，7]。有慢性基础疾病的COVID-19患者和老年COVID-19患者预后较差。

临床上COVID-19重症患者钙代谢异常现象非常普遍，且以低钙血症多见，成年患者的发生率超过70%[8-9]。本研究中COVID-19重症患者的低钙血症发生率为57.97%，与文献报道[8-9]基本相符。引起重症患者钙代谢异常的原因有：（1）组织器官缺血缺氧及感染、炎症等会损伤细胞膜，导致细胞膜对钙离子的通透性升高[9，12]；（2）肝脏、肾脏、胃肠道功能障碍，25-羟基维生素D和钙吸收或合成减少[13]；（3）重症患者应激状态下交感神经兴奋和炎症反应使甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）分泌障碍或发生PTH抵抗，骨钙动员及钙在肾小管重吸收发生障碍[14]；（4）低蛋白血症，钙离子运载蛋白减少[15]；（5）PCT或酸碱异常促使钙螯合增加；（6）凝血系统、纤溶系统被激活，作为重要凝血因子的钙离子被消耗[9，12]。本研究结果显示，低钙血症组慢性肾病比例高于正常血钙组（P＜0.05），这可能与慢性肾病患者多合并低蛋白血症、酸碱平衡失调或肾脏病变后钙离子重吸收降低等因素有关[9]。低钙血症最突出的临床表现为神经-肌肉兴奋性增强，从而使患者四肢发麻、抽搐、喉痉挛、喘息发作、QT间期延长、心功能障碍等。如严重的低钙血症得不到及时纠正，将导致严重的神经-内分泌系统、呼吸系统、心血管系统等的并发症[16]，从而使病死率升高。此外，有研究结果显示，低镁血症可引起肌无力，进而导致呼吸衰竭，而低钙血症会促使低镁血症的发生[17]。因此，及早识别并有效防治低钙血症，可能对提高COVID-19重症患者生存率有重要意义。

有研究结果显示，COVID-19重症患者的并发症主要包括ARDS、心律失常、休克和多脏器损伤[6-7]。本研究结果显示，低钙血症组ARDS、休克和低蛋白血症的比例高于正常血钙组（P＜0.05），与文献报道[6-7]基本一致。由此可见，COVID-19重症患者的并发症基本是导致低钙血症发生的原因或互为关联。

本研究结果显示，COVID-19重症患者28 d病死率为18.84%，介于WANG等[6]和WU等[7]报道的病死率之间，可能与纳入的研究对象例数有关。低钙血症组年龄、28 d病死率、APACHEⅡ评分均高于正常血钙组（P＜0.05）。死亡组血钙低于存活组（P＜0.01），APACHEⅡ评分高于存活组（P＜0.01）。ROC曲线分析结果显示，血钙判断COVID-19重症患者预后的AUC为0.777，说明血钙对COVID-19重症患者预后的判断有一定价值。按血钙水平分层绘制Kaplan-Meier生存曲线，发现低钙血症组28 d累计生存率显著低于正常血钙组（P=0.019）。提示在COVID-19重症患者中，低血钙者病情较重，病死率较高。

本研究结果还显示，低钙血症组CRP、血糖高于正常血钙组（P＜0.05），COVID-19重症患者血钙与CRP、血糖、APACHEⅡ呈负相关（r值分别为-0.48、-0.41、-0.65，P＜0.05），与PCT无相关性（r=-0.18，P＞0.05）。有研究结果显示，大多数COVID-19患者血清CRP水平明显升高，细胞因子分泌增加，危重型患者免疫系统出现炎症因子风暴[18]。血糖水平对危重症患者病情变化情况及预后有较好的诊断价值[19]。

综上所述，COVID-19重症患者中低钙血症的发生率较高，且低血钙者预后较差。因此，血钙或可作为COVID-19重症患者预后的判断指标。由于本研究为回顾性研究，样本量较小，且未进行相关机制研究，也未对低钙血症对症治疗后患者预后进行随访，因此本研究结论尚需更大规模的临床研究加以证实。