生物材料在不同年龄腹股沟疝患者中应用价值的探讨

李绍杰，杨子昂，李绍春，庄秋林，黄磊，蔡昭，胡星辰，唐健雄，楼文晖

1.复旦大学附属华东医院普外科，上海200040；2.复旦大学附属中山医院普外科，上海200032

全世界每年有超过2 千万的患者进行腹股沟疝修补，并且数十年来，人工合成的永久性补片一直被用于预防疝复发的金标准[1-2]。随着成功率的提高，腹股沟疝的复发率从24%～54%降低至1%～3%[3-4]，手术后的关注点已转移到其他并发症。总体而言，临床上显著的慢性疼痛的发病率为10%～12%之间[4-5]。在以下几种根本的原因中，外伤性补片固定、炎症反应、补片收缩和由此导致疤痕组织形成可能是构成医源性神经疼痛的重要原因[6]。通常需要额外的手术来处理这些并发症，给患者带来更多的痛苦和额外经济负担[7-9]。

在过去的20年中，生物补片已经被开发出来，用于疝修补，并试图减少腹股沟疝补片修补术后中远期的并发症发生率。在本研究中，回顾了两家三级医院疝与腹壁外科中心在近6年来使用生物材料的情况，比较了经典SIS 补片与P（LLA-CL）/Fg）补片以及再生性基底膜生物补片，用于分析主要疗效指标，拟分析不同年龄阶段患者在腹股沟疝修补术中使用生物材料的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾2014年4月1日—2020年3月31日在复旦大学附属中山医院和复旦大学附属华东医院两家医院中符合条件的采用生物补片修补腹股沟疝的患者，共254 例患者。纳入标准：18 岁以上，原发性、单侧腹股沟疝患者，男女不限，美国麻醉学会ASA 分级I-III 级、自愿同意使用生物材料进行修补的患者。排除标准：18 岁以下，复发疝，双侧腹股沟疝，不愿意使用生物材料进行修补的患者。所有入组的患者或替代决策者均提供了手术同意书及知情同意书。

1.2 手术方法 所有患者手术均采用开放腹股沟疝低张力修补+生物补片加强手术（technique of abdominal wall reinforcement of biological, tARB）。tARB 手术是一种结合腹壁低张力缝合关闭腹股沟管后壁缺损加上应用生物材料补片进行腹壁加强的手术方法，具体操作步骤参考相关文献[10]。

1.3 使用材料 本研究所涉及的3 种生物修补材料，分别为小肠黏膜下层（SIS）补片（Biodesign Surgisis；Cook Biotech，IN，USA）、制备的静电纺丝P (LLACL) /Fg 补片（重树，上海松力生物）和猪源基底膜生物补片（卓软医疗）。重树 已于2018年8月获得中国食品药品监督管理局（CFDA）批准上市，临床试验阶段通过伦理委员会批准（方案编号：ChiCTRINR-17010723）允许临床运用。基底膜生物补片通过医院伦理委员会批准（方案编号：ZR18-001）允许临床使用验证。

1.4 治疗方案 所有执行手术的外科医师都曾应邀参加了由复旦大学华东医院培训中心组织的特定培训课程，确保所有参与的外科医师在这项试验中使用相同的手术技术。

术后6 h 去枕平卧，予以禁食，患侧腹股沟区予以冰袋压迫，6 h 以后可进水及半流质饮食，适当下床活动，术后次日起可以正常轻体力活动，如术前停用抗凝药患者给予标准替代治疗，术中留置引流管患者待引流量少于30 mL/d 后予以拔除。本研究病例除术中置管引流外，在围术期均不给予预防性抗生素的使用，术后根据患者情况，一般在1～3 d 出院，伤口无需拆线。

1.5 疗效评价指标和时点 手术完成后，需要对患者进行术后1 d、1 个月、3 个月在病房或者门诊随访，术后6 个月、1年、3年会通过电话或者来院的方式进行随访。详细记录临床症状、体格检查结果、术后恢复情况及并发症情况（复发、疼痛评分、感染和其他并发症）、其他不良事件和用药情况。

在不同的随访时间使用视觉模拟痛量表（visual analog scale，VAS）评估疼痛。VAS 用于测量每个患者在休息和活动过程中的疼痛程度，另有部分患者在手术后6 个月和3年时参与了有关恢复日常活动问题的调查问卷。

1.6 统计学分析 所有数据均由两家医院相关制定人员收集统计。运用SPSS22.0 版本进行统计分析。符合正态分布的计量资料采用均数±标准差（±s）表示，不符合正态分布的计量资料采用中位数描述。检验用于2 组数据集之间的比较。当四格表的期望值小于5 时，使用Fisher 精确检验。独立样本 检验比较2组具有正态分布的数值数据集。Wilcoxon 秩和检验用于比较2 组具有非正态分布的数值数据集。以＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 人口学资料 回顾分析自2014年4月1日—2020年3月31日期间，在复旦大学附属中山医院及复旦大学附属华东医院两个中心，采用生物材料治疗的单侧腹股沟疝患者共254 例。所有患者年龄18～80 岁，中位年龄为59 岁，其中男性249 例，女性5 例。按照年龄进行分组，

60 岁以下为对照组，共131 例，年龄18～59 岁，中位年龄为34 岁，其中男性128 例，女性3 例；60 岁以上为试验组，共123 例，年龄60～80岁，中位年龄为69 岁，其中男性121 例，女性2 例。2 组间的人口学数据见表1。所有患者使用了3 种不同类型的补片，SIS 组131 例，P（LLA-CL）/Fg 组93 例，基底膜组30 例。研究人群的基线特征除了年龄和ASA 麻醉评分以外，其他基本相似（＞0.05）。

2.2 随访及疗效评价 术后1 d 及1 个月均随访到所有患者，术后3月随访到247 例（97.2%），术后6 个月随访到218 例（85.8%），术后1年随访到180 例（70.9%），术后3年随访到168 例（66.14%）。

手术随访结果，共出现并发症32 例，其中复发2 例，1 例为39 岁女性术后18 个月股疝再发，另1例为64 岁男性术后12 个月左右直疝复发。血清肿共17 例，对照组7 例，试验组10 例，差异无统计学意义；SSI 共10 例，对照组8 例（8/131,6.11%），高于试验组的2 例（2/123,1.63%），但差异无统计学意义（=0.067），其中对照组有1 例患者术后3 d 开始伤口液化伴感染，给予对症治疗后41 d 痊愈出院，其余患者均能够痊愈；尿潴留仅发生1 例，为75 岁男性患者，有前列腺增生病史，全麻术后出现尿潴留，留置导尿后2 d 拔除，术后3 d 出院。血肿2 例，2 组各有1 例，均行保守治疗后逐渐消退。另有1 例对照组患者在术后1 周出现患侧睾丸压痛，在术后1 个月时完全缓解。见表2。对照组住院时间略长，可能与其术后短期内疼痛更甚有关。

表1 根据年龄分组后的基本资料比较

表2 不同年龄组手术情况及术后并发症情况的比较

术后疼痛评分显示，本研究发现2 组在术后1 d的静止状态下及活动状态下VAS 评分的差异都存在统计学意义（＜0.001）；术后1 个月的静止状态下及活动状态下VAS 评分的差异也存在统计学意义（＜0.05）。术后6 个月，2 组的VAS 评分的差异无统计学意义（＞0.05）。见表3。术后1年随访到180 例以及术后3年随访到168 例患者，对照组和试验组均未出现慢性疼痛的患者，故未做进一步统计分析。

表3 对照组和试验组在不同时间点VAS 评分分析（分，±s）

表3 对照组和试验组在不同时间点VAS 评分分析（分，±s）

对照组 试验组images/BZ_102_2108_896_2130_920.png术后1 d静息VAS 评分活动VAS 评分术后1 个月静息VAS 评分活动VAS 评分术后6 个月静息VAS 评分活动VAS 评分1.94±0.98 3.60±1.30 1.32±0.77 2.67±1.01＜0.001＜0.001 0.48±0.67 1.27±0.95 0.25±0.51 0.90±0.84 0.003 0.001 0.02±0.12 0.05±0.32 0.01±0.09 0.02±0.16 0.600 0.508

另外在随访期内，一共确定了19 例需要医疗干预的其他医疗不良事件（对照组7 例，试验组12 例，＞0.05）。这些不良事件包括5 例急性阑尾炎、5 例对侧腹股沟疝、4 例下肢静脉曲张、1 例急性胰腺炎、1例术后反复低热、1 例心肌炎和2 例肺部占位病变，以上均考虑与前次手术及植入物无关。其中有2 例在原腹股沟疝手术区域附近再次手术治疗，未发现原植入补片残留。

3 讨论

腹股沟疝手术需要植入移植物，可以分成为人工合成移植物和生物移植物。人工合成永久性网片由于其机械强度高、制造工艺简单和使用方便等特征仍在临床中广泛使用。疤痕组织的形成增强了修补的机械强度，但也导致了长期并发症的可能。

而在各种生物材料中，猪小肠黏膜下层补片（small intestinal submucosa, SIS）是一类最早运用到腹壁修补术中的修复材料。它主要由I 型或III 型胶原纤维组成。但SIS 补片的脱细胞过程非常复杂，如不能完全消除组织抗原性，可能会严重影响安全性和有效性[11]。而且术后积液、发热也成为限制其临床使用的因素。

近年来，一些新的生物材料逐步进入临床医师的视野，聚乳酸- -己内酯共聚物与配制的猪纤蛋白原混合，具备大的体表比和超强的亲水性，在植入后促进伤口愈合因子对细胞的趋化粘附。同时，局部血管网的再生和组织重塑有助于修补组织缺损并恢复正常结构和功能，是腹壁修补理想的材料之一[12]。

而再生型“基底膜”是另一类猪源性的生物材料，主要成分为猪源基底膜和黏膜下层的复合细胞外基质，通过专利技术，经过脱细胞、去抗原、成型等工艺制备而成。主要成分为I、Ⅳ型胶原蛋白，低免疫原性，高生物活性，是一种理想的软组织修复材料[5-7]，较单纯脱细胞小肠黏膜下层（SIS）可能具有更多的修复组织缺损优势[8-9]。

在研究中的所有患者中，分别使用了上述3 类临床主流的生物补片，临床疗效确切，254 例患者中，复发仅2 例，复发率为0.79%，与传统补片修补术相似。既往对生物材料诟病最多的就是术后复发，本研究这组病例随访时间达到3年，2 例复发患者分别是在术后6 个月，18 个月出现，1 例为女性股疝的再发疝，另1 例为男性直疝的复发疝，2 例患者均在此行手术修补治疗，目前随访无殊。在女性中采用第一间隙植入补片的方式要充分考虑股疝复发的可能性。从目前的数据来看，生物材料在腹股沟疝治疗的疗效是确切的，当然，需要更长时间的随访，术后5年甚至10年对这批患者的持续跟踪，才能有更强的说服力。老年患者采用此类材料并不增加术后复发率，适当的低张力缝合腹股沟后壁可以改善生物补片植入环境，保证手术安全性。

其它疗效评价指标是慢性疼痛和其他并发症，例如伤口感染、血肿和血清肿。其它并发症中，2 组间比较术后SSI发生率差别较大，试验组为2 例（1.63%），对照组8 例（6.11%），但组间经过统计，差异无统计学意义，中青年患者术后更强调早期活动，所以可能对手术切口污染情况更甚，导致其出现更高的切口相关并发症的发生，对照组中有1 例年轻男性患者，术后出现切口深部的感染，经过反复引流换药1月余痊愈，后分析原因可能与其BMI 高，体表毛发生长快有一定的关系。其它的并发症2 组间差异无统计学意义，诸如尿潴留、心肺疾患等基础疾病的发生随着年龄增长在老年患者中更加常见。另一个需要说明的是在试验组中有1 例血肿患者，是一位心脏支架植入后的双抗治疗患者，尽管围术期已经根据医疗常规进行停药和替代治疗，但术后仍旧出现了一个血肿和阴囊皮肤瘀斑，所以在高龄患者中行腹股沟疝手术时，要在围术期妥善的管理其出凝血状态，减少术后血肿的形成。

术后慢性疼痛是人工合成永久性移植后的主要并发症之一[13]。根据报道，在2年和3年的随访期间慢性疼痛的发病率超过4.0%[14]。本研究发现，在术后1 d 和1 个月的资料中，对照组的各种状态下疼痛评分均高于试验组，这与既往报道的结果相近。而6 个月慢性疼痛的发病率2 组间相当，差异无统计学意义，1年及3年的随访，所有病例均无慢性疼痛的发生，这可能与生物材料的可降解性有关。

多中心的回顾性结果显示，生物补片在老年腹股沟疝治疗中可以达到良好的疗效，而且早期恢复可能比中青年患者更快，术后并发症可控，相比中青年无明显增高，在对生活质量要求较高的老年腹股沟疝患者中值得推荐使用，但现在还需要更长时间、更多中心的随访结果对此进行验证。