奈达铂和顺铂同步放化疗治疗无法手术的局部晚期非小细胞肺癌的疗效比较

2020-11-05吴永丽陈宽塘

药学服务与研究 2020年5期

吴永丽，陈宽塘，王军

(江苏省连云港市灌云县人民医院呼吸内科，江苏连云港 222200)

非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)是肺癌的一种，为常见的恶性肿瘤之一[1]，不仅有较高的发病率和较短的生存时间，而且相当多的患者在肺癌晚期才被确诊，使得患者错过较佳的手术时机。即便患者能接受手术治疗，也存在复发率高、转移率高及存活率较低的特点[2]。因此，目前国际上对晚期NSCLC的治疗多以内科治疗为主[3-4]，有关NSCLC的诊治也成为医学研究的热点。铂类制剂是一种应用于NSCLC化疗的抗癌药物，顺铂和奈达铂均属于常见铂类制剂，被广泛应用于NSCLC的化疗中。随着两者在临床实践中的应用，越来越多的资料表明顺铂因为其肾毒性和消化道毒性使得患者出现较多药品不良反应(adverse drug reactions,ADRs)[5]。而既往有研究指出奈达铂作为新的顺铂衍生物，对患者造成的ADRs可能轻于顺铂，故加大对奈达铂的研究可能对不可手术晚期癌症的临床治疗有重要意义[6]。神经元特异性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)和细胞角质素片段抗原21-1(cytokeratin fragment antigen 21-1，CYFRA21-1)既往较多地应用于NSCLC的诊断及预后判断，因此本研究通过检测NSCLC患者放化疗前后NSE、CYFRA21-1水平，探讨奈达铂和顺铂治疗NSCLC患者的疗效和安全性。

1 资料和方法

1.1 一般资料选择2015年1月-2019年1月在江苏省连云港市灌云县人民医院治疗的局部晚期NSCLC患者80例为研究对象，按照随机数字表法进行分组，其中奇数为奈达铂组，偶数为顺铂组，每组各40例。比较两组患者一般资料(见表1)。本研究经本院伦理委员会审核并批准实施。

1.2 纳入和排除标准纳入标准：(1) 患者经病理组织学或细胞学确诊为局部晚期(ⅢA期或ⅢB期)NSCLC[7]，符合化疗条件，预计存活期在3个月以上；(2)美国东部肿瘤合作组(Eastern Cooperative Group，ECOG)评分为0～2分[8]；(3)患者之前未经过放疗、化疗、靶向治疗或术后复发后未经过放疗、化疗、靶向治疗。(4)心、肝、肾功能无异常，血常规检查在治疗前7 d内符合标准，即血红蛋白(HB)≥90 g/L，中性粒细胞绝对值(NEU)≥1.5×109/L，血小板(PLT)≥80×109/L；(5)所有患者皆自愿参与本次研究，并签署知情同意书。排除标准：(1)小细胞肺癌(还包含小细胞癌和NSCLC混合的肺癌)患者；(2)心、肝、肾、脑等器官功能异常或严重的器质性病变；(3)对包括铂类制剂在内的相关化疗药物出现过敏或者不能耐受的患者；(4)临床资料不完整者。

表1 两组患者一般资料比较Table 1 Comparison of general data of the patients between the two groups (n=40)

1.3 治疗方式 (1)放疗方法：两组均采用直线加速器6 MV高能X线、3D-CRT技术进行放疗，同期采取纵隔和肺部原发灶放疗，根据患者实际情况调整总剂量为55～66 Gy，每周5次，共治疗6周。(2)化疗方法：两组均在放疗后第1天开始化疗，以紫杉醇为基本化疗药物。顺铂组第1天给予紫杉醇(155 mg/m2)静脉滴注3 h，分3～4 d静脉滴注顺铂(80 mg/m2)，奈达铂组第1天给予紫杉醇(155 mg/m2)静脉滴注3 h，分3～4 d静脉滴注奈达铂(80 mg/m2)，并在静脉滴注期间对两组患者的血压、脉搏和呼吸进行测定，以便及时发现过敏反应。每3周为一个治疗周期，共2～6个周期，两组患者至少在用药2个周期后才能评价疗效。

1.4 观察指标 (1)疗效根据胸部CT、血常规、肝肾功能等检查结果评价同步放化疗结束后的近期疗效。按照世界卫生组织(WHO)实体瘤疗效评价标准，分为完全缓解(complete remission，CR)、部分缓解(partial remission，PR)、疾病稳定(stable disease，SD)、疾病进展(progressive disease，PD)和无变化(unchanged，NC)，客观缓解率(objective response rate，ORR)为CR、PR并维持4周以上病例数占可评价疗效总病例数的百分比；疾病控制率(disease control rate，DCR)为CR、PR和SD并维持4周以上的病例数占可评价疗效总病例数的百分比。(2)血清肿瘤标志物患者均于清晨空腹抽取静脉血5 ml，以1.006×103×g离心10 min，分离血清后进行检测，癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)和糖类抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)的浓度采用化学发光微粒子免疫检测；NSE和CYFRA21-1的浓度采用自动化发光免疫分析检测。分别记录两组治疗前后相关指标，4项肿瘤标志物均用Roche公司的Cobas6000型检测仪进行检测，试剂盒由Roche公司提供，均严格按照试剂盒说明书进行实际操作。(3)ADRs ADRs评价依据WHO抗肿瘤药物急性及亚急性毒性分度评价标准，分为0～Ⅳ度共5个级别。

2 结果

2.1 疗效两组共80例患者均完成至少2个周期的治疗，其中两组的客观缓解率均为22.5%。顺铂组与奈达铂组的疾病控制率分别为67.5%和65.0%，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组患者抗肿瘤疗效评价Table 2 Anti-tumor efficacy evaluation of the patients in the two groups [例(%)]

2.2 血清肿瘤标志物奈达铂组和顺铂组在治疗前CEA、CA125、CYFRA21-1、NSE指标差异均无统计学意义(P>0.05)。两组治疗后CEA、CA125、CYFRA21-1、NSE水平均较治疗前明显下降(P<0.05)。两组治疗后CEA、CA125水平无显著差异(P>0.05)，奈达铂组治疗后CYFRA21-1、NSE水平显著低于顺铂组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者血清肿瘤标志物水平比较Table 3 Comparison of the serum levels of tumor markers between the two groups

2.3 安全性两组主要ADRs包括血细胞异常(白细胞下降、中性粒细胞下降)、消化道反应(恶心、呕吐、便秘、腹泻)、肝肾功能损伤及其他如脱发、体重下降等。肝、肾功能指标异常包括：丙氨酸转氨酶(ALT)升高、天冬氨酸转氨酶(AST)升高、血尿素氮(BUN)升高、肌酐(Cr)升高。奈达铂组白细胞或中性粒细胞下降，恶心、呕吐，便秘或腹泻，BUN或Cr升高以及体重下降ADRs发生率明显低于顺铂组(P<0.05)。两组患者ALT或AST升高以及脱发ADRs发生率无明显差异(P>0.05)。见表4。

3 讨论

近几年来，肺癌已成为全世界死亡率和发病率较高的恶性肿瘤。在中国，肺癌的死亡率及发病率已接近世界平均水平，并且持续上升[9]，而占肺癌总数80%以上的NSCLC患者大部分在确诊时已经为晚期或无法手术切除[10]。NSCLC主要分为腺癌、鳞癌和大细胞癌，化疗是晚期不可手术NSCLC的常见治疗措施之一。铂类制剂是NSCLC治疗中较为常用的化疗药物。

同为铂类化疗用药，奈达铂和顺铂的抗癌作用机制一样，都是通过与核苷发生化学反应，从而生成核苷-铂复合物，然后与DNA碱基相结合，遏制DNA复制以达到抗癌作用。两者对小细胞肺癌、NSCLC、子宫颈癌、食管癌、膀胱癌等癌症都有较为明显的治疗效果。奈达铂的水溶性高于顺铂10倍左右。本研究结果表明，两组患者在服药后CEA、CA125、CYFRA21-1、NSE等血清肿瘤标志物水平均出现明显下降。CYFRA21-1是一种酸性蛋白，因肿瘤细胞坏死或细胞的降解速度加快而被大量释放于血液中，其灵敏度、特异性、准确度均较其他标志物高。NSE是烯醇化酶的异构体，在来源于神经外胚层组织的肿瘤或具有神经内分泌功能的肿瘤中，常会出现NSE水平升高[11]。本研究结果表明，奈达铂组患者治疗后CYFRA21-1和NSE水平显著低于顺铂组，这种差异可能与两药的毒副作用有关，奈达铂较低的毒性反应在治疗NSCLC的同时对机体神经系统的副作用较小。本研究结果显示，顺铂的骨髓抑制作用、消化道反应及对肾功能的影响较为明显，提示奈达铂在安全性上高于顺铂。张涛等[12]对122例无法手术的局部晚期NSCLC患者分别用奈达铂和顺铂进行同步放化疗，结果表明奈达铂与顺铂疗效相当，但ADRs更小，与本研究结果一致。胡永梅等[13]对奈达铂或顺铂联合紫杉醇和放疗治疗晚期NSCLC和食管癌的疗效和安全性进行系统评价，发现奈达铂的安全性比顺铂更高，也与本研究结果一致。