炙甘草汤临床应用研究进展

2020-11-03王安铸马晓昌

世界中医药 2020年11期

王安铸　马晓昌

摘要炙甘草汤作为治疗“脉结代，心动悸”的名方，在心律失常的治疗上取得了不错疗效。在临床实践中不应拘泥于此，而应该发挥中医整体观、“异病同治”的优势，拓展炙甘草汤的运用。

关键词炙甘草汤;中药;临床;基础;心血管;肿瘤;血液系统;研究进展

Abstract As a famous prescription for treatment of “intermittent pulse and severe palpitation”，Zhigancao Decoction has good therapeutic effects in the treatment of arrhythmia.We should not confine ourselves to this in clinical practice，but should give full play to the advantages of the holistic view of TCM and “treating different diseases with the same treatment”，and expand the use of Zhigancao Decoction.In this paper，the clinical research and basic experiments of Zhigancao Decoction were collected and summarized，and the literature on the cardiovascular，tumor and blood system of Zhigancao Decoction was summarized，so as to provide help for the further research of Zhigancao Decoction.

Keywords Zhigancao Decoction; Traditional Chinese medicine; Clinical; Basic; Cradiovascular; Tumor; Blood system; Research progress

中圖分类号：R289.4;R735.7文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.11.029

炙甘草汤最早见于张仲景《伤寒论》，原文“伤寒，脉结代，心动悸，炙甘草汤主之”。在《金匮要略·血痹虚劳病脉证并治第六》中以《千金翼》炙甘草汤论述，“治虚劳不足”。《金匮要略·肺痿肺痈咳嗽上气病脉证治第七》中以《外台》炙甘草汤论述，“治肺痿涎唾多，心中温温液液者”。该方由炙甘草、生姜、桂枝、人参、生地黄、阿胶、麦门冬、麻仁、大枣组成，诸药合用，补气养血，调和阴阳。临床上常用于治疗心血管疾病，对于其他系统的疾病也有所应用。现将对炙甘草的临床应用及现代药理研究进行综述。

1 分类

1.1 心律失常

1.1.1 临床应用应飞等[1]对炙甘草汤治疗缓慢性心律失常的临床研究文献进行了系统评价，纳入研究文献7篇，均为随机对照研究，共619例患者。结果表明，对于治疗缓慢性心律失常的治疗，炙甘草汤在提高心率、改善症状方面优于阿托品，且不良反应少。杜明远等[2]对炙甘草汤治疗室性期前收缩的临床研究文献进行了Meta分析，最终纳入随机对照试验文献17篇，共1 405例病例。结果表明，炙甘草汤与常规抗心律失常药物（胺碘酮、美西律、心律平、倍他乐克）相比，对室性期前收缩患者室早次数的减少、临床症状、中医症状的改善效果更好，且不良反应少。

1.1.2 实验室研究动物实验显示炙甘草汤对缺血及再灌注、过敏、药物、离子紊乱诱发的心律失常有效。连晓媛等[3]发现炙甘草汤可以降低急性心肌缺血诱发的大鼠模型室早、室速及心律失常的总发生率;张晓云等[4]研究发现，缺血缺氧可以改变豚鼠左心室流出道的自律性，炙甘草汤可以拮抗左心室流出道慢反应自律细胞的异常电信号，起到抗心律失常的作用。炙甘草汤注射液静脉注射可以减低健康、“阴虚”小鼠心律失常的程度，且“阴虚”小鼠更明显[5];对“血虚”[6]“脾虚”[7]动物模型的心律失常，炙甘草汤具有同样作用。炙甘草汤可以拮抗过组胺等过敏递质诱发的触发性心律失常[8]，对乌头碱、氯化钙诱发的室性心律失常[9]，电解质紊乱如低钾[10-11]、低镁[12]诱发的心律失常也有作用。

1.1.3 机制探讨心肌细胞上存在多个相互作用、维持正常电活动的离子通道，若某种通道功能、数目发生异常，则可能诱发心律失常，其中起主要作用的通道，也是抗心律失常药物的最佳靶点[13]。心肌细胞上钙通道包括ICa-L和ICa-T（L型和T型钙），ICa-T对动作电位影响小，ICa-L作为平台期内向电流的主要成分，是钙通道阻滞剂的作用靶点。钙内流发生变化，细胞内钙含量增加，正向钠/钙交换增强，易发生早后除极电位触发活性，随着钠离子含量的增加，反向促进钠/钙交换，发生晚后除极电位，所以钙或钠通道阻滞剂都可以作用于触发性心律失常[14]。研究发现炙甘草汤含药血清可抑制兔心肌细胞抑制ICa-L，发挥抗心律失常的作用[15]。瞬间外向钾（Ito）通道是心肌细胞膜上重要的K+通道，其分布密度从心内膜到心外膜递增，这种解剖学上的分布易产生跨壁复极差异、形成折返微环路，诱发2相折返室性心律失常[16]。研究发现炙甘草汤含药血清可以抑制Ito发挥抗心律失常的作用[17-18]。I类抗心律失常药物作用于心肌细胞的Na+通道，长期使用有致心律失常的作用[19]。炙甘草汤应用于心律失常不良反应少，其机制可能与对INa用无明显影响有关[20]。

1.2 心力衰竭

1.2.1 临床应用炙甘草汤应用于心律失常的患者在临床治疗中十分常见，王志萍[21]观察发现扩张型心肌病心力衰竭患者治疗加用炙甘草汤，疗效较单纯西药更好。杨红亚和杨宽[22]观察基础治疗加炙甘草汤治疗慢性心力衰竭患者发现，患者的生命质量得到改善。敖丽丽和李炫谕[23]观察发现炙甘草汤联合地高辛对慢性心力衰竭患者的治疗效果更好。心力衰竭是心血管疾病的晚期状态，一方面心力衰竭可能合并多种心律失常，另一方面心律失常不仅是心力衰竭的重要诱因，也是心力衰竭患者死亡风险增加的因素[24]。心力衰竭时发生心律失常的机制尚不明确，心脏结构变化引起的折返是室性心律失常的结构基础[25];离子通道、调节蛋白等“致心律失常重构”是电生理基础[26]。抗心律失常药物常具有负性肌力、致心律失常的作用[27]，因此心力衰竭患者在选用时应该慎重。中医强调整体观、标本兼治，炙甘草汤复方多作用于多靶点，可以为心力衰竭患者合并心律失常提供新思路。

1.2.2 机制探讨组织金属蛋白酶抑制剂（TIMPs）包括TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3和TIMP-9，是抑制基质金属蛋白酶（MMPs）活性的一组多功能因子。心室重构作为心力衰竭发展过程中基本病理机制，与MMPs、TIMPs关系密切。MMPs与TIMPs处于动态平衡之中，MMPS表达的增强及TIMPs作用的减弱在心肌重构过程中发挥了重要作用[28-29]。由于MMPS在心力衰竭患者体内表达增强，通过测定MMPS的含量及活性可以间接反映患者心室重构的状态[30]。张志刚和芮素芳[31]通过比较炙甘草汤与真武汤发现，炙甘草汤可以降低MMP-9、增加TIMP-1，对心率、血压、心排量等血流动力学指标也有改善作用，提示炙甘草汤在慢性心力衰竭患者的治疗中有积极的一面。炙甘草汤改善心肌纤维化的作用在心房颤动新西兰兔模型中也有体现[32]。

1.3 保护心肌

1.3.1 临床应用《难经·十四难》云：“损其心者，调其荣卫”。炙甘草汤中炙甘草、人参、生姜、大枣合用补益中焦，使气血有化生之源，气血足则心脉养。因此炙甘草汤在治疗病毒性心肌炎方面也有不错的疗效。张红新[33]观察发现病毒性心肌炎常规治疗的基础上加用炙甘草汤，对降低心肌酶、改善心电图的效果更显著。

1.3.2 机制探讨邝志斌[34]对慢性病毒性心肌炎的小鼠模型进行了观察，发现炙甘草汤组小鼠心肌组织纤维化程度低、细胞凋亡少。王智和徐瑞鑫[35]观察结扎冠脉的心肌缺血大鼠模型发现炙甘草汤可以降低血清中肌酸激酶（CK）、乳酸脱氢酶（LDH）的浓度，发挥保护心肌的作用。陈兰英等[36]同样发现炙甘草汤可以降低心肌酶指标，并且发现炙甘草汤可以使气血两虚证大鼠模型的炎性反应指标超敏C反应蛋白（hs-CRP）、炎性反应递质（IL-2、TNF-α）升高，提示炙甘草汤保护心肌细胞的作用可能是通过增强免疫功能发挥的。炙甘草汤可以增加活性氧（ROS）活性，减低超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）含量，增强大鼠心肌抗氧化的能力，减轻氧化自由基对心肌的损害，发挥保护心肌的作用[37]。

1.4 造血功能

唐容川在《血证论》中把炙甘草汤誉为“生血之源，导血之流，真补血之第一方”，炙甘草汤也常应用于气血亏虚的患者。红系爆式集落形成单位（BFU-E）在造血细胞研究中是重要参考指标[38-40]，研究发现添加炙甘草汤细胞培养上清可以促进BFU-E中的细胞增长，提示炙甘草汤可能通过刺激细胞因子发挥生血作用[41]。转化生长因子-β1（TGF-β1）是维持干细胞储存的关键生理因子，低浓度的TGF-β1对未成熟造血干细胞的诱导具有可逆作用，不会诱导细胞凋亡，并且还能防止未成熟造血干细胞标志物黏液样蛋白（CD34）丢失[42]。粒细胞集落刺激因子（G-CSF）本是促进粒细胞增殖的细胞因子，近年研究发现具有动员外周造血干细胞的作用[43]。马鹏等[44]观察发现炙甘草汤具有刺激生血的作用，可能与促进TGF-β1和G-CSF的分泌有关。另有研究发现炙甘草汤对促血小板生成素（TPO）也具有刺激作用[45]。

1.5 肿瘤

肿瘤是人体阴阳失衡的一种病理状态，肿瘤的治疗存在较大的不良反应，对人体阴阳是进一步的损害。张景岳言“善补阳者，必于阴中求阳，则阳得阴助而生化无穷;善补阴者，必于阳中求阴，则阴得阳升而泉源不竭”。炙甘草汤方中既有生地黄、麦冬、阿胶这种补阴药，又有少量桂枝温通阳气，阴阳并调。炙甘草汤可以降低蒽环类药物产生的心肌损伤[46-47]。炙甘草汤可以改善肿瘤化疗后的生命质量，减轻化疗的不良反应[48-50]。化疗会发生骨髓抑制，影响造血功能，导致白细胞数目减少、嚴重贫血、血小板降低，进而诱发感染、大出血等。动物实验研究发现，炙甘草汤可能通过促进骨髓造血细胞中人抗增殖细胞核抗原（Ki-67）和抗凋亡因子Bcl-2蛋白的表达，抑制促凋亡因子Caspase、Bax蛋白的表达，对骨髓抑制小鼠的造血功能产生恢复效应。恶性肿瘤化疗后胃肠道功能紊乱的情况在临床中十分常见[51-52]。炙甘草汤应用于化疗后的患者，可以有效缓解患者症状[53-54]。

2 小结

综上所述，炙甘草汤可能是作用于离子通道产生抗心律失常的作用，并可以保护心肌、延缓心肌重构。炙甘草汤重用生地黄，佐以阿胶、麦冬，滋阴养血力量强;现代药理研究也证实了炙甘草汤可以促进造血功能造血。另外炙甘草汤还可以改善化疗患者的症状，减轻化疗的不良反应。

3 讨论

随着研究的深入，对于炙甘草汤的理解不能在局限于“心动悸、脉结代”，而应发挥中医整体观的思想，“异病同治”。比如现代社会节奏快、压力大，有研究将关注度放在亚健康状态的慢性疲劳综合征上，发现炙甘草汤可以改善动物模型的疲劳症状[55-56]。虽然目前对于炙甘草汤的临床报道很多，但研究的质量普遍较低，在盲法、对照、疗效评价指标方面都有不严谨的地方，希望会有越来越多的高质量、大样本研究的出现，让经典方剂发光发热。

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