外周血生化指标对乳腺癌患者淋巴结转移的预测价值*

周思源，周 杨，毛 祎，周洪兴，冯同保△

(南京医科大学附属常州第二人民医院：1.检验科；2.病理科；3.心胸外科，江苏常州 213000)

乳腺癌是严重威胁全球女性健康的最常见恶性肿瘤之一，亦是我国女性中最常见的恶性肿瘤[1]。腋窝淋巴结是乳腺癌早期的主要转移部位，而淋巴结转移情况是影响乳腺癌的分期诊断、制订治疗方案及判断预后情况的重要因素[2]。目前腋窝淋巴结清扫术是乳腺癌患者的常见治疗方法，但可能破坏局部淋巴系统及引起患侧手臂淋巴水肿等并发症[3]。因此术前确定淋巴结是否转移对乳腺癌的分期、手术方式的选择等均具有十分重要的临床价值。

目前判断乳腺癌淋巴结转移尚缺乏简单、快捷的生物学指标，而且外周血生化指标对淋巴结转移的预测价值少有文献报道。本研究回顾性分析300例体检健康者和306例乳腺癌患者的临床和生化指标资料，分析两组之间生化指标的差异，以及乳腺癌淋巴结转移患者和未转移患者之间生化指标的差异，同时分析淋巴结转移的独立影响因素，旨在探讨外周血生化指标对乳腺癌患者淋巴结转移的预测价值。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2012年12月至2018年7月在本院住院的306例女性乳腺癌患者为乳腺癌组，年龄27～89岁，平均(52.8±11.8)岁。其中淋巴结转移126例(转移组)，未转移180例(未转移组)，且均未发生远处器官转移。纳入标准：所有病例经本院病理科对手术切除病灶行病理检查证实为乳腺癌，且术前均未进行放化疗等辅助治疗。排除标准：合并其他恶性肿瘤及肝、肾等重要器官病变；患有感染性疾病及血液系统疾病；近期服用保肝及调脂药物。同时选择同期300例女性体检健康者为对照组，年龄27～81岁，平均(48.3±8.6)岁。乳腺癌组和对照组研究对象年龄资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经本院伦理委员会批准通过。

1.2方法 采集所有研究对象清晨空腹静脉血3 mL于促凝管中，2 136×g离心5 min，取上清液于3 h内完成检测。检测指标：总蛋白(TP)、清蛋白(ALB)、球蛋白(GLO)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、胆碱酯酶(CHE)、总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)、乳酸脱氢酶(LDH)、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶MB(CK-MB)、肌酐(CREA)、尿素氮(BUN)、尿酸(UA)、葡萄糖(GLU)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、α-羟丁酸脱氢酶(α-HBDH)、脂蛋白(a)[LP(a)]、总胆汁酸(TBA)、腺苷脱氨酶(ADA)。以上生化指标均采用罗氏Cobas c702全自动生化分析仪检测，所有检测项目质控结果均在控。

2 结 果

2.1对照组和乳腺癌组生化指标的比较 结果显示，乳腺癌组患者外周血中ALP、LDH、CK、CK-MB、BUN、UA、TG、α-HBDH、LP(a)、TBA水平显著高于对照组(P<0.05)；TP、ALB、GLO、ALT、ALT/AST、CHE、DBIL、CREA、TC、HDL-C、LDL-C水平显著低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 生化指标在对照组和乳腺癌组间的比较[M(P25，P75)]

续表1 生化指标在对照组和乳腺癌组间的比较[M(P25，P75)]

2.2乳腺癌淋巴结转移组和未转移组生化指标的比较 乳腺癌淋巴结转移组患者外周血中ALT/AST水平显著低于未转移组患者，差异有统计学意义(P<0.05)；CK-MB、CK-MB/CK水平高于未转移组患者，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 各生化指标在乳腺癌淋巴结转移组和未转移组之间的比较

续表2 各生化指标在乳腺癌淋巴结转移组和未转移组之间的比较

2.3乳腺癌淋巴结转移的独立影响因素 采用Logistic回归进一步分析上述生化指标对乳腺癌淋巴结转移的预测价值，结果显示，CK-MB/CK(P=0.006，β=3.209，Waldχ2=7.636，OR=24.744，95%CI：2.542～240.892)和TBIL(P=0.019，β=0.063，Waldχ2=5.508，OR=1.065，95%CI：1.010～1.122)是乳腺癌淋巴结转移的独立危险因素，CK-MB/CK和TBIL每增加1个单位，乳腺癌淋巴结转移风险分别增加24.744倍和1.065倍。

3 讨 论

转移和复发是制约乳腺癌治疗效果的关键因素，而淋巴结转移预示乳腺癌患者预后不良[4]。因此，术前预测乳腺癌患者是否发生淋巴结转移具有十分重要的临床价值。王晓英等[5]报道乳腺癌组织中血管内皮生长因子(VEGF)和表皮生长因子受体(EGFR)的表达与淋巴结转移呈正相关，而Smad4与淋巴结转移呈负相关。此外血清可溶性白细胞介素-2受体[6]、基质金属蛋白酶-9[7]、游离DNA[8]等指标均可用于预测乳腺癌淋巴结转移。本研究收集体检健康者及乳腺癌患者外周血共计28个生化指标，统计分析后发现，ALB、LDL-C、CK-MB等指标在对照组和乳腺癌组之间差异有统计学意义(P<0.05)，ALT/AST、CK-MB、CK-MB/CK在乳腺癌淋巴结转移组与未转移组之间差异有统计学意义(P<0.05)，进一步利用Logistic回归分析表明CK-MB/CK(P=0.006)和TBIL(P=0.019)是乳腺癌淋巴结转移的独立危险因素，可能对预测乳腺癌淋巴结转移具有一定价值。

胆红素作为反映肝功能的一项常见指标，是血红素在肝细胞内经过一系列复杂的化学反应分解代谢的终产物[9]。多因素Logistic回归分析显示，TBIL是乳腺癌淋巴结转移的独立危险因素，TBIL每增加1 μmol/L，乳腺癌淋巴结转移风险增加1.065倍。提示TBIL在女性乳腺癌淋巴结转移中可能发挥重要的促进作用，具体作用机制有待深入研究。WYLD等[10]的研究表明，高胆红素水平是伴有肝转移的乳腺癌患者预后不良的影响因素。CAO等[11]研究发现，TBIL与伴有肝转移的乳腺癌患者生存时间显著相关。此外，血清TBIL水平亦是胃癌患者总体生存率的独立预测指标[12]。一项基于2 425例非转移性乳腺癌患者的研究显示，术前TBIL水平与非转移性乳腺癌5年总体生存率有关，然而，相比低TBIL水平的乳腺癌患者，高水平的患者死亡风险下降40%[13]。这可能与胆红素具有重要的抗氧化作用及参与调控肿瘤免疫有关[9]。此外，GAO等[14]基于469例我国直肠癌患者的研究结果表明，DBIL是直肠癌淋巴结转移的独立危险因素，并且高水平的DBIL与肿瘤分化程度差及预后不良密切相关；相比DBIL≤1.50 μmol/L的患者，DBIL>3.50 μmol/L的直肠癌患者其淋巴结转移的风险增加1.926倍。本研究中，DBIL在淋巴结未转移组的和转移组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)，表明DBIL在不同肿瘤淋巴结转移的预测价值有所区别。

作为调节能量代谢的一种重要酶，CK可逆地催化磷酸基团从ATP转移到肌酸生成磷酸肌酸。目前人体内已鉴定出5种亚型，细胞质中有3种亚型，即肌型(CK-MM)、脑型(CK-BB)和混合型(CK-MB)，线粒体中有2种亚型，即广泛型(uMtCK)和肌膜型(sMtCK)[15]。CK和CK-MB是目前临床上常见的生化检测指标，一般被用于急性心肌梗死的辅助诊断。CHANG等[16]研究发现，高水平的CK-MB/CK常见于结直肠癌、肺癌、肝癌和乳腺癌等肿瘤患者中，并与肿瘤分期高、肝转移等不良事件密切相关。QIAN等[15]发现线粒体肌酸激酶(uMtCK)可抑制乳腺癌细胞凋亡而加速其生长，并与乳腺癌患者无进展生存期和总生存期降低显著相关，提示uMtCK可能成为预测乳腺癌预后不良的标志物[15]。本研究利用多因素Logistic回归进行分析，结果显示，CK-MB/CK是乳腺癌淋巴结转移的独立危险因素，关于CK-MB及CK调控乳腺癌淋巴结转移的具体机制有待进一步研究。

4 结 论

综上所述，CK-MB/CK和TBIL是乳腺癌淋巴结转移的独立危险因素，提示CK-MB/CK和TBIL可能是诊断乳腺癌淋巴结转移简便、快捷的生物学指标，临床应该重视乳腺癌患者外周血生化指标的检测结果，可为乳腺癌患者手术方式的选择及预后等诊疗过程提供参考。