卵巢混合性生殖细胞瘤1例并文献复习

陈春林，陈 思，陈 路，王焱皙，邓高丕

卵巢混合性生殖细胞瘤(mixed germ cell tumor, MGCT)属于临床较为罕见的高度恶性肿瘤，起源于卵巢原始生殖细胞，包含两种或两种以上的生殖细胞瘤成分，WHO(2014)生殖器官肿瘤分类将其归为卵巢非上皮性肿瘤中的生殖细胞肿瘤。本文现报道1例MGCT的临床特点、组织学形态、免疫表型及治疗，并复习相关文献，为提高临床与病理医师的认识水平。

1 材料与方法

1.1 临床资料患者女性，16岁，因下腹疼痛3周余，彩超发现盆腔占位1天，2017年11月29日于湖北省宜昌市中心人民医院就诊，3周前无明显诱因出现下腹疼痛，按压时疼痛加剧，无头晕、发热，无尿频、尿急，无腹胀、腹泻、黑便、里急后重、大便干结等症状。彩超示：子宫稍小，双侧卵巢显示不清，盆腔混合回声包块(大小11.5 cm×7.7 cm)，形态不规则，内回声不均，以实性为主，另可见多个不规则强回声光团。既往史、家族史均无特殊。患者月经未来初潮。实验室检查：HCG(11 880.0 mIU/mL)及AFP(>1 210 ng/mL)显著升高。子宫、附件平扫增强MRI示：盆腔囊实性占位，大小11 cm×6.6 cm×10.2 cm，以实性为主伴出血(图1)。CT增强示：双肺纹理增多，双肺见多发大小不等结节状高密度影，考虑转移，建议复查(图2)。余部位影像学检查无异常。患者于2017年12月3日行剖腹探查术，术中见右侧卵巢巨大实性肿瘤，大小15 cm×15 cm×12 cm，部分呈结节状。右侧输卵管、部分大网膜、肠管、右侧盆腔壁与肿瘤粘连。肿瘤周围组织未见转移结节，并行右侧附件切除+左侧输卵管系膜囊肿切除+右盆壁结节切除+部分大网膜切除+盆腔粘连松解术。

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1.2 方法标本经10%中性福尔马林固定12 h，多点取材，常规脱水及石蜡包埋，4 μm厚切片，行HE染色及免疫组化SP法染色，光镜下观察。

2 结果

2.1 眼观右侧附件包块1个，大小13 cm×12 cm×12 cm，输卵管一条长15 cm，最粗管径2 cm，大部分区域管腔扩张，局部区域管腔呈暗红色，实性，输卵管下可见灰黄、灰红色结节样物，大小12 cm×11 cm×8 cm，剖开呈多结节状，囊实性，实性区域呈灰白、灰黄色，质中，囊性区域内含暗红色液体，肿物累及输卵管(图3)。

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2.2 镜检该肿瘤为生殖细胞来源肿瘤，包含4种生殖细胞肿瘤成分。(1)卵黄囊瘤成分：肿瘤组织为网状或微囊状结构，内衬单层扁平或立方瘤细胞；瘤细胞胞质透明或双染性，细胞核深染，并可见S-D小体、嗜酸性小球及腺样结构(图4)。(2)实性未成熟性畸胎瘤成分：见未成熟神经组织及软骨组织(图5)。(3)滋养叶细胞肿瘤成分：出血坏死区边缘可见少量绒毛膜癌成分，未见胎盘绒毛结构(图6)；间质纤维素聚积，可见血管侵犯现象。(4)无性细胞瘤成分：瘤细胞排列成巢团状或条索状，周围绕以纤细的纤维性间隔，伴淋巴细胞浸润；瘤细胞体积较大，呈多角形，细胞大小较一致，胞膜清晰，胞质丰富而透明，核膜清晰，核染色质呈空泡状，并可见清晰的核仁，核分裂象多见(图7)。

2.3 免疫表型卵黄囊瘤成分中AFP(图8)、SALL4、Glypican-3均阳性；实性未成熟性畸胎瘤成分的未成熟神经组织中S-100、GFAP均阳性；绒毛膜癌成分中HCG、CK(AE1/AE3)、CD10、PLAP均阳性；无性细胞瘤成分PLAP、CD117、OCT-3/4、D2-40均阳性；其余抗体Calretinin、Inhibin、EMA均阴性。

2.4 病理诊断右侧卵巢MGCT，其主要包含成分有卵黄囊瘤、实性未成熟性畸胎瘤(可见少量未成熟神经组织及软骨组织)、滋养叶细胞肿瘤(非妊娠绒毛膜癌)及无性细胞瘤；同侧输卵管可见肿瘤累犯(以绒毛膜癌成分为主)。其中，卵黄囊瘤占50%，实性未成熟性畸胎瘤占30%，非妊娠绒毛膜癌占10%，无性细胞瘤占10%。

2.5 随访术后患者接受6个疗程BEP方案化疗，随访6个月，一般情况良好，盆腔肿块无复发，肺部转移瘤体积与前期相比减小。

3 讨论

女性卵巢生殖细胞肿瘤来源于卵巢生殖细胞在不同发育阶段的致病性转化，占女性卵巢肿瘤的20%～25%[1]，绝大多数是良性成熟性畸胎瘤，恶性生殖细胞肿瘤只占2%～5%[2]。恶性生殖细胞肿瘤多数情况下单独存在，但有约8%的机会混合存在[3]，此时称为卵巢MGCT：即包含2种或2种以上的生殖细胞瘤成分，属于较为罕见的高度恶性肿瘤，其最常见的成分是无性细胞瘤，其次是卵黄囊瘤和未成熟性畸胎瘤，绒毛膜癌较少见[4]。本例中可见4种恶性生殖细胞肿瘤成分则极为罕见。MGCT绝大多数发生于儿童和年轻女性，发病中位年龄11～23岁[5-7]，也有发生于绝经后女性的报道[2]。卵巢MGCT早期临床诊断困难，临床表现无特殊性，症状隐匿，偶可表现腹痛，因此发现肿块的体积较大，平均直径可达15 cm[8]；术前检查可有AFP、HCG升高。卵黄囊瘤及恶性畸胎瘤可产生大量AFP，绒毛膜癌及胚胎癌因滋养细胞高度增生，可产生大量β-HCG，两者可作为监测该类肿瘤治疗及预后的重要标志物。术后病理检测是诊断MGCT的金标准，而MGCT各成分的正确诊断及分期与患者的治疗及预后关系密切[1,4]，因此必须对大体标本仔细检查，广泛取材。MGCT大体形态取决于肿瘤成分：如卵黄囊瘤含有小的囊肿，经常有坏死区；而无性细胞瘤呈鱼肉状，质嫩，灰白或褐色；绒毛膜癌常有大片的出血和坏死，且易侵犯血管，早期可发生对邻近组织的侵犯及远处转移；实性未成熟性畸胎瘤可见未成熟神经组织，质地常较细嫩。免疫组化检测对诊断及鉴别诊断有辅助意义[3,9]：如无性细胞瘤表达PLAP、CD117、SALL4、OCT-3/4、D2-40；卵黄囊瘤表达AFP、Glypican-3、SALL4；绒毛膜癌表达HCG；未成熟畸胎瘤中未成熟神经组织表达GFAP、S-100蛋白等。

鉴别诊断：(1)混合性生殖细胞-性索间质肿瘤伴恶性生殖细胞肿瘤变异型；(2)性腺母细胞瘤伴恶性生殖细胞变异型。当以上两种肿瘤中的原始生殖细胞有高度恶性变异时，鉴别可依靠临床表现，如有无女性的男性化特征、Turner综合征，实验室检查促性腺激素及雌、雄激素的变化情况，以及性索间质成分的组织学形态和免疫组化标记等。

MGCT的治疗主要是手术结合术后化疗，目前推荐保留生育功能的手术治疗，即保留子宫且只进行患侧的输卵管-卵巢切除术，因为切除子宫及双侧附件并不会改变预后，部分研究表明即使是对手术病理分期较高的患者也可采用该治疗方法[10]。Nasioudis等[11]研究表明当肿瘤组织学类型差异无显著性时，行子宫切除术患者与未接受子宫切除术患者的总生存期(overall survival, OS)无差异。Zhao等[12]认为更广泛的切除可以提高临床缓解率，但并未提高患者的生存率。Zhao等[13]认为治疗取决于肿瘤的组织学类型，生育能力保留手术对于无性细胞瘤患者是安全的，但在卵巢原发性绒毛膜癌患者中应慎重考虑。MGCT对化疗敏感，现最常用的化疗方案为BEP(博来霉素、依托泊苷、顺铂)方案。不同成分及比例的MGCT化疗方案无差异。国际生殖细胞共识分类指出MGCT预后差，OS为45%～50%。Mahdi等[14]报道MGCT的OS为87%。目前，MGCT尚无统一的预后评价体系，但现有的研究表明肿瘤大小、组织学类型(不同成分及比例)、肿瘤分期与预后密切相关，也有研究表明高水平的AFP、HCG表达提示患者预后不佳。Terenziani等[7]报道39例卵巢恶性生殖细胞肿瘤，包括26例无性细胞瘤，13例未成熟畸胎瘤伴血清AFP水平升高，均采用BEP方案化疗3周期，预后良好，仅有1例出现进展性疾病，此例患者为未成熟性畸胎瘤且AFP水平升高，临床分期为Ⅳ期。

MGCT起病隐匿，症状无特异性，临床易误、漏诊，病理检查和诊断对患者的治疗和预后有重要意义，需广泛取材并报告组织学类型及比例，指导临床用药，早期诊断、及时化疗可以延长患者生存期。本例可见4种恶性生殖细胞肿瘤成分，且临床分期晚(Ⅳ期)，临床罕见，对其长期随访可为这类患者用药及预后判断提供参考。