基于文献的中医药治疗急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征用药规律研究

李玉娟 贾元萍 张誉腾

摘要 目的：急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征（ALI/ARDS）是新型冠状病毒肺炎（COVID-19）的致死性并发症，中医药在治疗ALI/ARDS中有其特殊的优势。基于文献挖掘技术总结急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征的中医诊疗进展。方法：选取中国知网数据库（CNKI）、维普全文数据库（VIP Database）、万方数据知识服务平台、PubMed医学文献检索服务系统、EMBASE数据库中口服或鼻饲中药治疗急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征的相关文献，录入文献中病因、证型、方剂、中药、效应指标等信息，规范用语后用Excel建立数据库，进行病因、证型、方剂、中药的频数统计分析，运用SPSS Clementine12.0软件进行证型-中药、中药间关联规则分析，获得的数据以Cytoscape进行网络化展示。结果：共纳入中文文献147篇，英文文献1篇。频数最多的5种病因分别是创伤、严重肺部感染、脓毒症、急性重症胰腺炎、腹腔感染。证型以肠热腑实证、痰热壅肺证、熱毒壅滞证、血瘀证、阳明腑实证占比最多。治疗上以宣白承气汤、大承气汤、凉膈散为主，高频中药分别有大黄、厚朴、枳实、栀子、芒硝、甘草、黄芩、杏仁等，且不同证型用药规律不同。结论：根据数据挖掘结果，系统地分析出目前中医药治疗急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征的诊疗规律，为临床及科研提供参考依据。

关键词 急性肺损伤;急性呼吸窘迫综合征;中医药;数据挖掘;关联规则

Abstract Objective：Acute Lung Injury or Acute Respiratory Distress Syndrome （ALI/ARDS） are the fatal complications of coronavirus disease （COVID-19） in 2019.Traditional Chinese medicine （TCM） has its special advantages in the treatment of ALI/ARDS.The progress of diagnosis and treatment of TCM for acute lung injury and acute respiratory distress syndrome based on literature mining technology was summarized.Methods：Relevant literature on oral or nasal feeding TCM for acute lung injury and acute respiratory distress syndrome in the Chinese and English databases were collected，and the etiology，syndrome type，prescription，TCM，effect indicators and other information in the literature were entered to establish the database after standardizing the language using Excel.The frequency statistical analysis of the etiology，syndrome type，prescription，and TCM was carried out and SPSS Clementine12.0 software was used to analyze the association rules between syndrome type and TCM，and TCM.The data obtained was displayed on the network with Cytoscape.Results：A total of 147 Chinese documents and 1 English document were included.The 5 most frequent causes were trauma，severe pneumonia，sepsis，severe acute pancreatitis，and abdominal infection.The syndrome types were mostly the syndrome of intestinal fever and fu-viscera excess，phlegm-heat obstructing lung，syndrome of heat and toxin congestion and stagnation，syndrome of blood stasis，and syndrome of excess of Yangming fu-viscera excess.The main treatments were Xuanbai Chengqi Decoction，Dachengqi Decoction，and Liangge Powder.The high-frequency TCM were Radix et Rhizoma Rhei，Cortex Magnoliae Officinalis，Fructus Aurantii Immaturus，Fructus Gardeniae，Natrii Sulfas，Glycyrrhizae Radix et Rhizoma，Radix Scutellariae，Semen Armeniacsa Amarum，and different medication rules were for different syndrome.Conclusion：According to the results of the data mining，this paper systematically analyzes the diagnosis and treatment rules of TCM in the treatment of acute lung injury and acute respiratory distress syndrome，and provides reference for clinical and scientific research.

Keywords Acute Lung Injury; Acute Respiratory Distress Syndrome; TCM; Data mining; Association rules analysis

中图分类号：R563;R242文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.12.017

急性肺损伤（Acute Lung Injury，ALI）及急性呼吸窘迫综合征（Acute Respiratory Distress Syndrome，ARDS）是一种急性弥漫性炎症性肺损伤，由于肺泡上皮细胞及毛细血管内皮细胞损伤，造成毛细血管通透性增加、非心源性肺水肿和严重低氧血症。ARDS为ALI的严重进展期，2012年柏林定义建议不要使用“ALI”名称，但ALI在文献中仍被广泛使用[1]。本文基于文献研究，故仍采用ALI/ARDS术语。

自1967年Ashbaugh等[2]首次提出ARDS，经过50余年的研究，仍没有确切有效的西药治疗ARDS，多为支持治疗[3-5]。ARDS承担较高的ICU发病率及死亡率，一项涉及29 144例ICU患者的观察性研究表明，ARDS的ICU患病率约为10.4%，轻、中、重度患者住院死亡率分别为34.9%、40.3%、46.1%，且入院时临床识别率较低仅为34%[6]。

中医药治疗ALI/ARDS等危急重症的研究发展迅速，多项研究表明中医药治疗ALI/ARDS可抑制促炎细胞因子释放、保护内皮功能、减少氧化应激、调节凝血/纤溶系统等[5，7]，在改善临床症状、降低病死率、改善预后等方面安全有效[1，8-9]。新型冠状病毒肺炎（Coronavirus Disease 2019，COVID-19）的致死性与ARDS相关[10]，且多项研究报道了中医药的肯定疗效[11-12]。治療ALI/ARDS的中药复杂繁多，且尚未有统一的治疗标准。本文通过文本挖掘技术，总结ALI/ARDS的诊治规律，为ALI/ARDS的临床及基础研究工作提供参考，为中医药治疗危急重症提供依据，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 文献来源 检索中国知网数据库（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、维普全文数据库（VIP Database）、万方数据知识服务平台、PubMed医学文献检索服务系统、EMBASE数据库自2000年1月1日至2019年12月31日的文献。

1.2 检索策略 中文检索式以万方数据库检索为例：主题：（“急性呼吸窘迫综合征”OR“成人呼吸窘迫综合征”OR“休克肺”OR“呼吸困难综合征”OR“呼吸窘迫”OR“呼吸急促”OR“呼衰”OR“暴喘”OR“喘证”OR“急性肺损伤”OR“ARDS”OR“ALI”）AND主题：（“中药”OR“草药”OR“中成药”OR“中西结合”OR“中西药”OR“中西医”OR“中西医结合”）。英文检索式以pubmed为例：（（（（（“Respiratory Distress Syndrome，Adult/therapy”[Mesh]）OR（“Shock Lung”OR “Lung，Shock”OR“ARDS，Human”OR“ARDSs，Human”OR“Human ARDS”OR“Respiratory Distress Syndrome，Acute”OR“Acute Respiratory Distress Syndrome”OR“Adult Respiratory Distress Syndrome”）））OR（（“Acute Lung Injury”[Mesh]）OR（“Acute Lung Injuries”OR“Lung Injuries，Acute”OR“Lung Injury，Acute”））））AND（（（（“Medicine，Chinese Traditional”[Mesh]）OR（“Traditional Chinese Medicine”OR“Chung I Hsueh”OR“Hsueh，Chung I”OR“Traditional Medicine，Chinese”OR“Zhong Yi Xue”OR“Chinese Traditional Medicine”OR“Chinese Medicine，Traditional”）））OR（（“Drugs，Chinese Herbal”[Mesh]）OR Chinese Drugs，Plant Chinese Herbal Drugs Herbal Drugs，Chinese Plant Extracts，Chinese Chinese Plant Extracts Extracts，Chinese Plant））Filters：Humans.文献检索均采用2人独立背靠背检索方式。

1.3 纳入标准 1）纳入2000年1月至2019年12月发表的中医药治疗ALI/ARDS的临床研究，包括个案、名医经验、随机对照试验，语种限中文和英文;2）诊断标准参考1994年美国和欧洲标准、2006年中华医学会标准、2012年柏林定义标准，年龄≥18岁，性别、种族等均不限;3）干预措施为口服或鼻饲中药制剂（包括汤剂、丸剂、颗粒剂、胶囊等）中医药疗法或联合西医常规治疗;4）含1个或1个以上疗效评价指标，且评价为中医药治疗有效，或优于对照组;5）同一研究内容的不同报道，不合并结果，按多次数据纳入。

1.4 排除标准 1）原始文献的研究对象非ARDS/ALI者，或者研究对象为动物、细胞、儿童、婴儿;2）文献的观察组仅为注射剂、灌肠、针刺及西医常规治疗，无口服中药剂治疗者;3）无明确结局指标或明确无效的文献;4）不能获取完整数据的文献;5）重复发表或者重复检出的文献，取结局指标较全的1篇，余排除;6）关于ARDS的综述、病例报告、系统评价、回顾性研究、治疗指南等。

1.5 数据的规范与数据库的建立

1.5.1 数据库的建立 初步检索出中文文献5 756篇，英文文献636篇。查看文献题名及摘要，排除重复、儿童、护理、无关中医文献及无关ALI/ARDS文献5 410篇，剩余982篇文献进行全文阅读检索，排除非口服药物治疗、无确切统计数据等不符合纳入标准的文献833篇。终获得符合研究中文文献147篇，英文文献1篇。提取文献中患者人数、病因、证型、方剂、中药、评价结果为基本条目，利用Excel建立数据库，由2人分别独立进行数据录入，如遇不一致通过2～3位专家讨论处理，直至数据完全吻合。

1.5.2 数据库的规范 根据2004年全国科学技术名词审定委员会公布的《中医药学名词》[13]《中医诊断学》[14]《方剂学》[15]《中药学》[16]对文献中证型、方剂、中药名称进行规范。对于以上标准中没有涉及又不便于归类的证型、中药，按原文献予以保留。

1.6 数据分析 采用Excel数据库进行频次统计分析，采用SPSS Clementine 12.0进行关联规则统计分析。设置支持度、置信度进行中药间及证型-中药间关联规则分析，得到高频药对频数，即“支持度个数”=方剂数量×支持度。

2 结果

共纳入使用中药口服或鼻饲治疗ALI/ARDS文献148篇，总病例数4 122例。其中102篇文献提供病因治疗治疗，57篇文献提供证型资料。148篇文献均使用中西医结合方式干预治疗，其中130篇随机对照研究，2篇回顾性研究，4篇病例分析，12篇个案报道。129篇随机对照研究提示中医药干预有效;1篇无效，在中药、药对、方剂统计时剔除。

2.1 病因的分布 纳入102篇文献，经名称规范后共涉及44种病因。其中占比最高的5种病因分别是：创伤、严重肺部感染、脓毒症、急性重症胰腺炎、腹腔感染。前20种高频病因见表1。

2.2 ALI/ARDS证型的分布 纳入57篇文獻，经名称规范后得到证型37种，高频证型如表2所示（频次≥2），其中肠热腑实证、痰热壅肺证、热毒壅滞证占比最多。

2.3 ALI/ARDS常用方剂 纳入137篇文献，涉及71首方剂，其中自拟方剂5种。宣白承气汤、大承气汤是治疗ALI/ARDS的首选方剂;凉膈散、小青龙汤、清肺汤也是常用方剂，其他高频方剂如表3所示（频次≥2）。大体使用通腑泻热、清肺化痰法治疗ALI/ARDS。

2.4 ALI/ARDS常用中药 147篇文献中涉及中药169味，其中大黄使用频次最多，其次是甘草、黄芩、杏仁、枳实、厚朴、芒硝、石膏、葶苈子等，其他高频中药见表4（频次≥10）。中药药对共有158种组合，以枳实-大黄、芒硝-大黄、厚朴-大黄、大黄-杏仁、杏仁-石膏、枳实-厚朴为多，其他高频药对见表5（支持度≥0.06，置信度≥0.10，频次≥10），核心药物网络图见图1。

2.5 不同证型下常用中药、药对 肠热腑实证、痰热壅肺证、热毒壅滞证、血瘀证、阳明腑实证是ALI/ARDS的常见证型，通过关联规则挖掘不同证型下常用的中药及药对，实现证-药统一。见图2～6。

3 讨论

3.1 病因、病机分析 基于本文挖掘结果，病因分布中创伤、严重肺部感染、脓毒症、急性重症胰腺炎、腹腔感染占比较多。2012柏林定义指出细菌性或病毒性肺炎是导致ALI/ARDS的最常见原因，其他部位感染、胃内容物误吸、重大创伤合并休克引起的脓毒症也常导致急性肺损伤。较少见的病因是，急性重症胰腺炎、大量输血、药物反应、真菌和寄生肺部感染[3，17];慢性酒精滥用、吸烟可增加ALI/ARDS的风险[4]。各种原因引起的免疫反应失衡，使得免疫细胞及结构细胞的激活，细胞因子及其他促炎分子产生的复杂网络启动炎性反应，继而肺泡上皮细胞及毛细血管内皮细胞损伤，造成弥漫性肺水肿，出现持续性低氧血症及呼吸窘迫症状。

中国古代文献中未提及急性肺损伤及急性呼吸窘迫综合征，现代医家根据其呼吸困难的临床表现，将其划分为“暴喘”“喘脱”范畴。基于数据挖掘结果，肠热腑实证、痰热壅肺证、热毒壅滞证、血瘀证是ALI/ARDS的主要证型。提示“热、痰、瘀”在ALI/ARDS发生发展中的作用。呼吸窘迫时常伴便秘肠燥肺症状证实了“肺与大肠相表里”理论，“肺合大肠”，邪毒内陷阳明，则出现喘满便秘。刘恩顺等人观察发现肺肠证候具有明显相关性，肠热腑实和肠燥津亏是痰热壅盛发生的危险因素[18]。故多位医家认为ALI/ARDS的病位在“肺、心、肠、肾”，病性关键在于“痰、热、瘀、虚”[19-20]。

3.2 常用中药、药对、方剂分析 基于数据挖掘结果，大黄、厚朴、枳实、栀子、芒硝、甘草、黄芩、杏仁为治疗ALI/ARDS的高频中药。大黄苦寒，具有较强的泻下攻积、清热泻火之功，“有斩关夺门之力，故号为将军”，治疗热结便秘、高热不退、神昏谵语之症。现代研究表明大黄可以通过抑制TNF-α，IL-2，IL-6，IL-8和其他细胞因子的产生和释放来延缓中性粒细胞、巨噬细胞等活化;亦可通过通便维持肠胃屏障功能，减少内毒素血症，并最终减轻肺组织的炎性反应[21-22]。芒硝配伍大黄，可软坚润燥，增加大黄泻热通便之效。同时厚朴降气平喘、枳实破气化痰散痞，配伍硝黄，加强理气作用加速排泄热结。以上四药相互配伍正是中药治疗ALI/ARDS的高频药对，共同组成峻下热结，承顺胃气的大承气汤。多项研究表明大承气汤在治疗LPS致ALI/ARDS大鼠中具有调节炎性递质、促进氧自由基清除的作用[23-24]。黄芩苦寒，归于肺、大肠、小肠经，具有清热燥湿、泻火解毒之效。其主要成分黄芩苷可抑制NF-κB和Nrf2/HO-1信号通路的上调、抑制Akt磷酸化和RhoA激活来降低炎性反应，从而减少MPO、TNF-α、IL-6、IL-1β、COX-2的释放，减轻肺水肿[25]。苦杏仁则是通过抑制NF-κB和NLRP3信号通路，降低中性粒细胞浸润及TNF-α，IL-1β和IL-6的产生，起到肺保护作用[26]。栀子苦寒，不仅可散胸中郁火，还可泻火除烦，《汤液本草》中记载“用栀子以治肺烦”“清肺也”，目前有关栀子治疗ALI/ARDS的基础研究较少，可针对减轻呼吸窘迫患者的烦躁等症状加以研究。

中医药治疗ALI/ARDS的常用方剂为宣白承气汤、大承气汤、凉膈散、小青龙汤等。宣白承气汤出自《温病条辨》，主治“阳明温病，下之不通……喘促不宁，痰涎壅滞，右寸实大，肺气不降者，宣白承气汤主之”。其中石膏清肺泻热，大黄通腑泻热，杏仁润肺降气止咳，瓜蒌皮清肺化痰宽胸，共奏清肺定喘，泻热通便之效。有多项研究报道宣白承气汤具有减轻急性肺损伤炎性反应水平，增强凋亡相关蛋白Bcl-2表达的作用，减轻肺组织损伤及肠黏膜损伤[27-28]。《成方便读》记载凉膈散中“以大黄、芒消之荡涤下行者，去其结而逐其热……以黄芩、薄荷、竹叶清彻上中之火，连翘解散经络中之余火，栀子自上而下，引火邪屈曲下行，如是则有形无形、上下表里诸邪，悉从解散”。故凉膈散通过泻火解毒、清上泻下治疗中上焦邪郁生热证。现代研究证实凉膈散通过上调miR-21表达、抑制STAT3和P-STAT3（Tyr705）蛋白表达，从而减少LPS诱导的ALI小鼠中IL-6的释放、炎性细胞浸润以及水肿程度[29-30]。

3.3 不同证型下高频中药的比较 比较ALI/ARDS中肠热腑实证、痰热壅肺证、热毒壅滞证、血瘀证、阳明腑实证所用中药的异同，使得临床对ALI/ARDS辨证论治及不同证型下的基础研究更加有的放矢。

肠热腑实证、痰热壅肺证、热毒壅滞证、阳明腑实证均运用大承气汤通腑泻热。在此基础上，痰热壅肺证、热毒壅滞证使用连翘、黄芩、石膏清肺泻热，散上焦郁热，且共同出现人参、黄芪、麦冬顾护气阴，提示ALI/ARDS为肺系危重症，清痰热解热毒之时不忘顾护气阴。不同的是，痰热壅肺证更多使用苇茎、鱼腥草、苏子、白芥子等化痰降气药物，痰清热自去;热毒壅滞证易劫灼营阴，甚则动血耗血，急需凉血散血，气营两清，故更多使用入血分药物，如生地黄、丹参、桃仁、栀子等清营凉血。血瘀证用药与以上四证不同，以血府逐瘀汤为主，除此之外，从表6可看出以“桃仁、红花、赤芍、茯苓、厚樸、杏仁”为核心的药物组成，在活血同时使用厚朴、杏仁降气平喘药物，气行则血行，正如伤寒论中所论“太阳病，下之微喘者，加厚朴杏子佳”。

综上所述，本研究通过数据挖掘，总结当前中医药治疗ALI/ARDS的诊治现状及研究进展，提供证型-方剂-药物关系及临床研究新方向。本研究纳入包括个案及病例分析的不同类型文献，且存在发表偏倚，其临床有效性仍需RCT研究认证;可增加临床有效方剂种类及针对不同病因、证型的用药规律研究，使文献数据库更加丰满。

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（2020-03-09收稿 责任编辑：杨阳）