水稻田除草剂双唑草腈合成的研究进展

朱双圆，郭婷婷，谭绍英，郭 朋，黄军海

（1.上海工程技术大学 化学化工学院，上海 201620；2.中国医药工业研究总院上海医药工业研究院 创新药物与制药工艺国家重点实验室，上海 201203；3.上海诗丹德标准技术服务有限公司，上海 201203）

双唑草腈（Pyraclonil）是一类原卟啉原氧化酶（PPO）抑制型水稻田除草剂，具有吡唑并吡啶环的新颖独特结构[1]。该除草剂最早由德国拜耳公司研发[2]，1992 年申请专利（WO 9408999），2002 年转让给日本农用品化学公司Kyoyu 进行商业开发，2007 年在日本获得登记，2012 年销售额高达1.00 亿美元。2014年其在全世界水稻田除草剂市场排行第六，2016 年湖北相和精密化学有限公司的97%双唑草腈原药和2%双唑草腈颗粒剂在我国首次获得登记[3-4]。表1 为双唑草腈基本信息。

表1 双唑草腈基本信息

在双唑草腈基础上，Kyoyu 农业公司又开发了吡唑类除草剂Cyclopyranil（开发代号KY-1211，结构见图1），通过对双唑草腈吡唑5 位基团进行优化，替换为环丙基甲基胺，最终得到了Cyclopyranil。该新型除草剂用于防治对ALS 抑制剂具有抗性的杂草，对水稻生长无危害，可有效防治水稻田中的稗草、鸭舌草和萤蔺等禾本科杂草，对旱田作物中的升马唐、藜、皱果苋也有很好的防治效果[6-7]。

综上所述，双唑草腈独特的吡唑并吡啶环结构用于除草剂的衍生具有很好的研究价值、实际应用和市场前景，本文对双唑草腈的合成路线进行整理、分析与综述。

图1 双唑草腈和Cycopyranil 结构

1 双唑草腈合成分析

双唑草腈具有吡唑并吡啶环类结构。对其结构分析如图2 所示，双唑草腈由片段1（吡啶并吡唑环）和片段2（吡唑环）合成。结合文献调查，依据片段1 和片段2 不同的合成方法及其连接方式，汇总了三条双唑草腈的合成路线，并针对其优缺点进行了详细的解读。

图2 双唑草腈的合成分析

2 双唑草腈合成路线及评价

吡唑环的合成主要由两种关环路线，如图3 所示。路线A 采用了中间体5（2-肼基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶）和中间体6（乙氧基亚甲基丙二腈）在乙醇中回流闭合吡唑环，经硅胶层析纯化，该路线收率91%；路线B 以中间体14（2-肼基-3-氯-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶）和中间体18（甲酰丙二腈）在正丁醇溶液中60℃反应合成吡唑环，加水低温浓缩结晶，该路线收率92%，两者收率相当，但是路线A 要经柱层析得到产物，而路线B 则是直接析晶得到产物，从实际考虑，路线B 更有利于工业放大潜力。

图3 双唑草腈路线A、B 吡唑环的合成

图4 对文献报道双唑草腈的三条合成路线进行了汇总。路线A 步骤少，但收率低，原料本身沸点低且毒性较大，部分产物后处理需硅胶柱层析分离，不适合工业生产。路线B 相较于A 有更高的收率，自制闭环中间体极大节约成本，整条路线反应条件温和，但文献中投料规模较小，需进一步放大验证工艺。路线C 原料成本较高，反应条件剧烈，对仪器设备要求高，反应路线长，不适合用于工业化生产。

路线A 中间体8 合成9 收率低（29.3%），降低了整条合成路线的收率，尽管这一反应直接合成了吡啶并吡唑母环结构，但是由于中间体8 反应位点较多，生成大量副产物，造成9 的收率低，影响路线A 的整体收率。对比路线A、B 终产物的合成，都是基于中间体11 的修饰，路线A 采用氯甲烷、3-氯丙炔一步合成双唑草腈；路线B 采用甲醛，钯碳催化和对甲苯磺酸丙炔酯两步合成双唑草腈。对比发现，路线A 采用合成方法成本低且反应步数少，路线B 则成本高，后处理复杂，且对环境污染严重，收率低于A。路线B可采用路线A 中间体11 修饰方法进一步节约成本，缩短路线步骤，提高路线B 的工艺效率。对三条路线的汇总及评价详见表2。

表2 双唑草腈的合成路线对比

3 总结

近年报道，五氟磺草胺和二氯喹啉酸类除草剂的大量使用，使稻田稗草抗药性的日趋严重，双唑草腈对于治理和缓解稻田稗草对二氯喹啉酸和五氟磺草胺的抗性问题具有积极作用[11]，且研究表明双唑草腈对耐磺酰脲类除草剂杂草具有很好的防治效果，双唑草腈除草活性高，速效性好，除草谱广，可有效防治水稻田多种杂草，对于后茬作物无影响[12-14]，极大可能成为我国稻田除草剂未来的发展方向之一。

本文总结了双唑草腈的三条合成路线，并对其进行了整理与分析，希望对双唑草腈的合成工艺研发与应用提供参考和帮助。