康柏西普治疗糖尿病患者白内障术后不同类型黄斑水肿的疗效

郑华宾，宫月荣，曹晓宁，李卫国，张培培

0 引言

黄斑水肿(macular edema，ME)是白内障术后视力下降的主要原因之一，约0.1%～8%的白内障患者术后可有明显ME的表现[1]。多数情况下，白内障术后ME为自限性疾病，但仍有部分患者视力会随着时间推移而损伤加重[2]。研究发现，糖尿病是白内障术后ME的独立危险因素，其发生与术前糖尿病的严重程度相关，因此糖尿病患者白内障术后出现的ME多需积极治疗[3]。目前糖尿病患者白内障术后ME的治疗方法包括糖皮质激素、抗血管内皮生长因子(VEGF)药物及视网膜激光光凝治疗等，而抗VEGF药物治疗起到了重要的作用[4]。但糖尿病患者白内障术后ME对抗VEGF药物治疗反应不一。本研究对糖尿病患者白内障术后ME进行分型并分析抗VEGF药物对其治疗的效果，现将结果汇报如下。

1 对象和方法

1.1 对象前瞻性研究。选取2017-01/2018-12于我院行白内障超声乳化联合人工晶状体植入术后视力再次下降并确诊为ME的糖尿病患者57例57眼，排除失访患者5例5眼，最终纳入患者52例52眼，其中男28例，女24例，年龄48～75(平均63.6±7.4)岁。根据光学相干断层扫描(OCT)显示的黄斑区视网膜形态，参考文献[5]的分型方法，将患者分为3组，以黄斑区大于2个视盘直径面积视网膜海绵状水肿，视网膜内层弥漫性弱反射为发生弥漫性黄斑水肿，纳入DRT组(18眼)；以黄斑区视网膜内层强反射形成大小不一的弱反射囊腔为发生黄斑囊样水肿，纳入CME组(20眼)；以黄斑中心凹增厚伴中心凹下液体积聚及视网膜浆液性脱离为发生浆液性视网膜脱离，纳入SRD组(14眼)。三组患者基线资料比较，年龄、性别、治疗前最佳矫正视力(BCVA)和黄斑中心凹厚度(central macular thickness，CMT)差异均无统计学意义(均P>0.05)；三组患者ME发病时间差异有统计学意义，DRT组明显短于CME组和SRD组(均P<0.05，表1)。本研究经伦理委员会审核批准，所有入选患者均了解本研究的内容及目的，并签署知情同意书。

1.1.1 纳入标准(1)有糖尿病病史，血糖控制稳定，术前糖化血红蛋白<8%；(2)常规行白内障超声乳化联合人工晶状体植入手术，术前无ME，术中无相关并发症发生；(3)白内障术后确诊为ME，非甾体抗炎药及激素类滴眼液治疗无明显改善，CMT>300μm；(4)术前及术后随访能配合并完成各项检查。

1.1.2 排除标准(1)合并葡萄膜炎、青光眼、视神经病变等其他影响视功能的疾病；(2)有玻璃体手术史；(3)屈光间质明显混浊，无法获取理想的光学相干断层扫描(optical coherence tomography，OCT)黄斑区扫描结果；(4)需长期服用糖皮质激素；(5)肝肾功能严重异常或严重心脑血管疾病及有过敏史者；(6)曾行玻璃体腔药物注射。

1.2 方法

1.2.1 玻璃体腔注射所有患者均采用1+PRN方案进行玻璃体腔注射康柏西普眼用注射液(Conbercept)治疗，参考文献[6]的规范进行操作：术前点盐酸丙美卡因滴眼液3次行表面麻醉，常规消毒、铺无菌洞巾，开睑器开睑，5%聚维酮碘冲洗结膜囊30s，生理盐水冲洗，选取颞下或鼻下位置，于角膜缘后3.5～4mm处进针穿刺进入玻璃体腔，注入康柏西普 0.5mg/0.05mL(成都康弘生物科技有限公司，10mg/mL)，拔针后棉签按压穿刺点，结膜囊涂妥布霉素地塞米松眼膏，包眼。注射前3d及注射后4d，点抗生素滴眼液，4次/d。嘱患者定期复查，若OCT检查显示ME复发或加重(OCT测量CMT较上次复查增加超过100μm)则再次注射康柏西普。

1.2.2 观察指标治疗(首次玻璃体腔注射)后1、3、6、12mo复查，行裂隙灯显微镜检查、非接触眼压测量、BCVA检查(采用ETDRS视力表检查，结果转换为LogMAR视力进行统计分析)、散瞳眼底检查、CMT测量(OCT检查)，并记录各组患者玻璃体腔注射次数。

2 结果

2.1 三组患者治疗前后BCVA比较治疗前后，三组患者BCVA差异有统计学意义(F时间=184.190，P时间<0.001；F组间=18.953，P组间<0.001；F交互=49.886，P交互<0.001)，见表2。治疗后1mo，各组患者BCVA均明显好转；治疗后3mo起，各组患者BCVA继续好转并逐渐稳定，与治疗前比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗后各时间点，DRT组和CME组患者BCVA均好于SRD组，差异均有统计学意义(P<0.05)，但DRT组与CME组比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。

2.2 三组患者治疗前后CMT比较治疗前后，三组患者CMT差异有统计学意义(F时间=603.551，P时间<0.001；F组间=3.391，P组间<0.001；F交互=14.561，P交互<0.001)，见表3。治疗后1mo，各组患者CMT均明显好转；治疗后3mo起，各组患者CMT继续好转并逐渐稳定，与治疗前比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗后各时间点，SRD组患者CMT均大于DRT组和及CME组，差异均有统计学意义(P<0.05)，但DRT组与CME组比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。

2.3 三组患者玻璃体腔注药次数比较随访至首次玻璃体腔注射后12mo，DRT组、CME组、SRD组患者玻璃体腔注射康柏西普平均次数分别为3.2±0.9、2.9±0.8、4.1±1.1次，差异有统计学意义(F=4.889，P=0.012)，其中SRD组注射次数多于DRT组和CME组，差异有统计学意义(P=0.020、0.004)，DRT组注射次数多于CME组，但差异无统计学意义(P=0.560)。

3 讨论

白内障术后ME的发生机制尚不明确，研究认为术后微环境的改变和炎症反应是ME形成的主要原因[7]。白内障术后眼内前列腺素等炎性介质释放增多，破坏了血-视网膜屏障及血-房水屏障，视网膜毛细血管通透性增加，血浆内蛋白成分及非蛋白成分从血管内渗出，导致黄斑区视网膜细胞内及细胞间液体积聚，出现ME[8-9]。糖尿病则是这一过程的独立危险因素，可促进炎性介质的释放[3]。目前临床上将非甾体抗炎药及糖皮质激素作为治疗白内障术后ME的一线治疗药物，但对于治疗效果欠佳。

表1 三组患者基线资料比较

表2 三组患者治疗前后BCVA比较

表3 三组患者治疗前后CMT比较

近年来临床研究结果表明，抗VEGF治疗糖尿病性黄斑水肿(DME)取得了良好的效果[10-11]。康柏西普眼用注射液是我国自主研发并获得国际通用名和全部自主知识产权的生物类药物[12]。康柏西普作为新一代抗VEGF融合蛋白类药物，具有亲和力强、作用靶点多、作用时间长等特点，可以与人免疫蛋白Fc片段重组，竞争性抑制VEGF与受体结合，阻止VEGF家族受体的激活，从而抑制视网膜新生血管的形成，减少血-视网膜屏障功能破坏，达到促进ME吸收的治疗效果，目前已被广泛应用于DME的治疗[13-14]。因此，本研究将其用于白内障术后ME长期不能消退的糖尿病患者的治疗，结果证实，玻璃体腔注射康柏西普可以有效改善患者的视力，促进ME吸收，降低CMT。

研究表明，视网膜疾病的视力预后与黄斑区外界膜及椭圆体带的完整性有关[15-17]。外界膜可以阻止内层视网膜血管中的蛋白成分和其他大分子物质的迁移，椭圆体带位于视网膜色素上皮层与外界膜之间，是视敏度最强、感光细胞最密集的区域。本研究发现，不同类型的ME患者应用康柏西普治疗后BCVA、CMT及注射次数有差别。Sheu等[18]认为DRT是ME的早期阶段。本研究中，DRT组患者ME发病时间及治疗前CMT均小于CME组和SRD组，故认为其为ME的早期阶段是合理的。我们推测该阶段患者的外界膜及椭圆体带无明显损伤，故DRT组患者抗VEGF治疗使水肿消退后，视力恢复较好，且不易复发。发生CME时，液体主要积聚于结构疏松的外丛状层及内核层，由Henle纤维分隔成囊腔，并向中央区扩散，容易破坏黄斑区内层视网膜的结构，多不累及外界膜及椭圆体带，故水肿消退后，CME患者视力及CMT多可恢复。而发生SRD时，血管内液体成分积聚于视网膜外层，容易损伤黄斑区外界膜及椭圆体带结构，即使ME能够消退，其完整性也很难恢复，故视力及CMT恢复相对较差，且ME易复发。

综上所述，糖尿病患者白内障术后ME的发生应考虑尽早治疗，预后更佳。玻璃体腔注射康柏西普能有效改善患者视力，减轻ME，且DRT和CME患者平均注药次数少，疗效更佳，SRD患者平均注射次数较多，疗效也较差。因此，我们推测可以通过观察糖尿病患者白内障术后ME的类型来预测预后及治疗的难易程度。但本研究样本量较小、随访时间较短，后期还需进一步行大样本随机对照临床试验加以验证，使研究结果更具指导意义。