甲状旁腺素在原发性醛固酮增多症分型诊断中的价值

孙致连,李红晖

广东省深圳市罗湖区人民医院内分泌科，广东深圳 518000

原发性醛固酮增多症(PA)是肾上腺皮质分泌过量的醛固酮而导致的临床综合征，特点是低肾素、高醛固酮，导致肾排钾、体内潴钠、血容量增多，是常见的引起内分泌性高血压的原因之一。PA中醛固酮瘤(APA)、特发性醛固酮增多症(IHA)最多。PA的经典临床表现为高血压，生化改变为低血钾等。越来越多的证据表明PA患者存在甲状旁腺素(PTH)水平升高，甚至合并甲状旁腺功能亢进症[1-2]。钙和维生素D已被证明可以抑制肾素的分泌和表达，而PTH和醛固酮之间存在双向刺激关系[3]。本研究旨在分析PTH在APA、IHA和肾上腺无功能瘤或结节(NFAT)患者中的水平及PA分型诊断中的临床意义，分析其与钙磷代谢指标的相关性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 收集2012年1月至2018年12月本院内分泌科收治、随访的PA患者(19例)及同期收治的NFAT患者(10例)。所有患者入院前均已停用β受体阻断剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)等降压药2周以上，螺内酯等利尿剂4周以上。不能停用降压药者选用α受体阻滞剂、钙离子拮抗剂降压，使血压控制在160/100 mm Hg以下。低钾血症患者口服氯化钾，使血钾恢复至正常水平。所有患者正常饮食，先行体位试验筛查，再行盐水确认试验。排除心功能不全、肾功能不全、肿瘤以及合并原发性甲状旁腺功能亢进症患者；排除严重骨质疏松，使用糖皮质激素治疗、口服甘草制剂等对结果有影响的疾病或药物治疗者。

1.2方法

1.2.1一般资料的收集 包括患者性别、年龄、体质量指数、血尿电解质(钾、钙、磷)、肾素活性、醛固酮、25羟维生素D3、血清PTH水平。

1.2.2PA的筛查 对有难治性高血压、自发性低钾血症、影像学检查发现肾上腺占位者，行卧立位试验，检查卧立位血浆醛固酮、血浆肾素活性等。并根据血浆醛固酮、肾素活性计算醛固酮/肾素活性比值(ARR)。对ARR大于300的可疑患者进一步行静脉盐水负荷试验以确诊PA。PA患者盐水负荷试验醛固酮不能被控制在100 pg/mL以下。

1.2.3PA的诊断及分型 分析患者肾上腺CT、双侧肾上腺静脉采血(AVS)、病理结果及随访资料。PA诊断的金标准为病理结果。AVS被公认为PA分型诊断的金标准，临床需依靠影像学表现来判断病变的类型，也需要结合生化指标及AVS结果进行综合分析[4]。其中共诊断APA 9例、IHA 10例。

1.2.4分组 将PA患者进一步分为APA组9例和IHA组10例。10例NFAT患者纳入NFAT组，纳入标准：(1)符合肾上腺腺瘤或结节诊断标准；(2)功能筛查为无功能，无高血压、低血钾临床表现。

2 结 果

2.13组血清PTH及相关指标水平比较 3组间男女比例、年龄、体质量指数差异无统计学意义(P>0.05)。与NFAT组比较，IHA组、APA组血钾、尿钾差异有统计学意义(P<0.05)，且IHA组、APA组尿钾差异有统计学意义(P<0.05)。IHA组、APA组血钙水平低于NFAT组，差异有统计学意义(P<0.05)；3组尿钙水平差异无统计学意义(P>0.05)，但IHA组、APA组较NFAT组高。IHA组、APA组的肾素活性、醛固酮、PTH水平与NFAT组比较，差异有统计学意义(P<0.05)，且IHA组、APA组之间醛固酮、PTH水平差异有统计学意义(P<0.05)。3组的25羟维生素D3水平差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 3组患者血清PTH及相关指标水平比较

2.2血清PTH水平与各指标的相关性分析 采用Pearson相关进行分析，血清PTH水平与血钾、血钙呈负相关(r=-0.646、-0.465，P<0.05)，血清PTH水平与尿钾、尿钙、醛固酮呈正相关(r=0.548、0.589、0.455，P<0.05)，血清PTH水平与肾素活性无相关性(r=-0.342，P>0.05)。

2.3ROC曲线分析 以约登指数最大为诊断PA的最佳切点值。PTH鉴别诊断PA与NFAT的最佳切点值为64.4 pg/mL，灵敏度为88.9%，特异度为80.0%，约登指数为0.69，AUC为0.856；PTH鉴别诊断APA和IHA的最佳切点值为86.8 pg/mL，灵敏度为77.8%，特异度为78.0%，约登指数为0.56，AUC为0.790。见图1。

注：1为PTH鉴别诊断NFAT及PA的ROC曲线；2为PTH鉴别诊断APA及IHA的ROC曲线；3为参考线。

3 讨 论

PA患者常伴高甲状旁腺素血症，甚至出现继发性甲状旁腺功能亢进症。高甲状旁腺素血症和血钾、钙磷电解质紊乱同样是由PA导致的代谢紊乱。高甲状旁腺素血症可能是PA导致高醛固酮血症的一种继发性改变，也可能是参与PA发病及维持高醛固酮血症的原因之一。醛固酮与PTH两者存在相互作用，PA常合并继发性甲状旁腺功能亢进症，甲状旁腺功能亢进症常合并醛固酮增多症[5]。本研究旨在了解PA中血清PTH水平变化情况，APA、IHA和NFAT患者PTH水平差异，以及影响PTH水平的因素，探讨PTH在PA诊断分型中的价值。

本研究提示，PA患者中存在高甲状旁腺素血症、高醛固酮血症、具有低肾素活性，与NFAT患者比较，以上指标水平差异有统计学意义(P<0.05)，且伴低血钾、低血钙。PA引起PTH水平升高时，原发性甲状旁腺功能亢进症患者血钙水平增高，而继发性甲状旁腺功能亢进症患者则血钙水平降低，也可结合超声、CT、甲状旁腺放射性核素显像(MIBI)影像学鉴别。本研究提示，PA中的低血钙，符合继发性甲状旁腺功能亢进症的表现。IHA组、APA组尿钙水平也稍高于NFAT组，但差异无统计学意义(P>0.05)。3组的25羟维生素D3水平差异无统计学意义(P>0.05)。随访部分手术后患者，其PTH水平恢复正常。有研究显示，APA患者和原发性高血压患者比较，PTH水平升高[6]。APA患者手术后血压、血钾、肾素、醛固酮水平恢复正常，PTH水平也明显下降[6]。血钙水平恢复，证实PA患者之前的代谢紊乱、高醛固酮血症与高甲状旁腺素血症存在相关性，而肾上腺手术、药物治疗可改善继发性甲状旁腺功能亢进症。本研究相关性分析提示，血清PTH水平与血钾、血钙呈负相关，与尿钾、尿钙、醛固酮呈正相关。有研究报道，PA中血清PTH水平升高与血钾、血钙减少相关[7]。分析PA患者血清PTH升高可能机制：(1)一项Meta分析[8]提示，始动因素系醛固酮增多使肾小管排钾增多导致碱中毒，血浆中结合钙增多，导致游离血钙减少，并加之尿钙排出增多，导致血钙降低，引起继发性甲状旁腺功能亢进症。(2)甲状旁腺组织存在醛固酮受体，醛固酮增多直接促进甲状旁腺过多表达PTH，使其分泌增多，导致高甲状旁腺素血症[9]。(3)PTH也作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RASS)，有研究发现APA存在PTH1型受体[6]或PTH相关肽受体[10]，升高的PTH或PTH相关肽刺激APA或肿瘤进一步分泌醛固酮，使血容量增加，血压进一步升高，而更高水平的醛固酮再进一步升高PTH水平，二者相互作用。本研究证实PA存在高甲状旁腺素血症，血浆游离钙或血钙水平下降是其始动因素，高甲状旁腺素血症与高醛固酮血症相互作用升高了相关激素在PA中的水平。

PA分型诊断是临床上的难点，肾上腺CT扫描可以排除肾上腺巨大肿瘤，有单侧或双侧肾上腺形态异常(包括增生或腺瘤)者需行双侧 AVS 以明确有无肾上腺优势分泌侧[4]。APA和IHA是PA的常见分型，占PA的90%。然而临床区分二者的金标准是AVS。二者的治疗方式也不同：结节增生通过AVS确定优势侧，切除整个优势侧肾上腺，无优势侧则给予药物治疗；肾上腺腺瘤或腺瘤合并结节增生，通过AVS确定优势侧，剔除优势侧腺瘤。病理诊断在手术前无法预测PA分型，而AVS为有创检查，价格昂贵、无法普及。临床需要PA诊断分型的辅助标准。本研究通过观察PA中APA、IHA的患者PTH水平升高的差异，分析PTH在PA分型中的价值，以期实现术前对PA进行分型。本研究显示，PA患者PTH水平明显增高，且APA患者PTH水平高于IHA患者。有研究认为，PTH可以作为分型诊断依据，最佳切点值为80.0 pg/mL，大于80.0 pg/mL的患者可疑为APA，小于80.0 pg/mL则认为是双侧增生的IHA[11]。本研究中PTH鉴别诊断PA与NFAT的最佳切点值为64.4/mL，灵敏度为88.9%，特异度为80.0%，PTH鉴别诊断APA和IHA的最佳切点值为86.8 pg/mL，灵敏度为77.8%，特异度为78.0%。但也有研究显示，PA患者较原发性高血压患者PTH水平明显升高，PTH在PA的APA、IHA、单侧肾上腺增生3种亚型之间差异无统计学意义(P>0.05)[12]。目前仍需要更大样本量及在不同人群间进行研究，分析PTH在PA诊断分型中的价值。

综上所述，PA患者合并PTH水平升高，升高的PTH与醛固酮相互作用，PTH水平与血钙呈负相关。PTH对PA诊断分型有一定的临床意义。