阿加曲班对急性脑梗死患者Hcy、hs-CRP 及FIB 水平的影响

朱月敏 刘娟 尹航 殷显德 刘猛 卢双动 袁亚松 韩建鹏 王姣姣

(1.河北省涿州市医院神经内科，河北涿州 072750；2.河北省保定市第二中心医院急诊内科，河北涿州 072750；3.首都医科大学附属北京世纪坛医院急诊科，北京 100038)

急性脑梗死(Acute cerebral infarction,ACI)是指大脑供血不足引起的脑缺血缺氧进而造成脑组织坏死，是一种严重危害人类健康的常见脑血管疾病[1]。随着人民生活水平的提高，该病患病率呈明显上升趋势。ACI 常并发动脉粥样硬化、糖尿病、冠心病，具有发病率高、死亡率高，高复发倾向等特点，对患者及其家属生活造成严重影响[2]。因此，研发新的治疗药物对于提高ACI 患者存活率和改善预后具有重要意义。

阿加曲班是一种新型直接凝血酶抑制剂，具有起效快、作用时间短、出血倾向小、无免疫原性等优点，能有选择、可逆地与凝血酶催化活性位点结合，不依赖体内抗凝血酶水平，直接抑制凝血酶。可抑制凝血酶介导的内皮素-1 的释放，促进血管内皮恢复，增加缺血部位的脑血流量，缩小缺血半暗带，促进神经功能恢复[3]。2004 年ARGIS-1 研究结果证实阿加曲班在急性缺血性卒中提供了安全的抗凝治疗[4]。2012 年Stroke 杂志指出阿加曲班和静脉注射tPA 联合治疗对中度神经功能缺损的患者是安全的，并且比单独应用tPA 效果更加显著[5]。探讨阿加曲班对ACI 患者的影响，为治疗ACI 提供更多选择。

1 材料与方法

1.1 研究对象

选取2016 年4 月至2018 年4 月收治的急性脑梗死患者72 例。其中，男性40 例，女性32 例，平均年龄(62.3±16.7)岁。按照入院顺序将患者分成两组：阿加曲班治疗组（研究组）及常规治疗组（对照组），每组各36 例。两组患者在年龄、性别、病情严重程度、并发疾病等方面差异无统计学意义，具有可比性。该项研究经医院伦理委员会审核批准。

1.2 入选和排除标准

入选标准：18～80 岁脑梗死患者；符合临床诊断标准并经头部CT 或者MRI 证实；伴有肢体运动障碍；无精神和意识障碍。排除标准：发病前有严重感染及出血倾向者；对阿加曲班过敏者；合并肺栓塞、心肌梗死者；严重肝肾功能衰竭患者；长期应用激素患者；恶性肿瘤或预计生存期不到3 个月者，近期手术者；妊娠、哺乳期患者。

1.3 治疗方法

对照组患者入院后进行调节水电解质平衡、控制血压及血糖和降脂常规治疗，给予阿司匹林肠溶片、阿托伐他汀钙和丹参川芎嗪注射液等药物。研究组患者在常规治疗的基础上增加阿加曲班治疗。第1、2 天，将60mg 阿加曲班注射液加到500mL生理盐水中，用输注泵静脉滴注24h；第3、4、5 天，将阿加曲班注射液(10mg)加到生理盐水(100mL)中，在3h 内完成泵注，2 次/d；第6、7、8、9、10 天，将阿加曲班注射液(10mg)加到生理盐水(100mL)中，在3h 内完成泵注，1 次/d。阿加曲班治疗共用10d，常规治疗共用28d，在治疗完毕后再进行疗效评价。

1.4 评定指标

（1）神经功能缺损评分。根据美国国立卫生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale,NIHSS)评分标准对神经功能缺损进行评分。分别评定治疗前和治疗后患者的神经功能缺损程度。（2）Hcy、hs-CRP 及Fib 水平检测。在治疗前及治疗后采集患者清晨空腹时肘静脉血8mL，分为两管各4mL。一管含有分离胶，另一管含枸橼酸钠抗凝溶液，3000r/m 离心10min，分离血清或血浆并于-80℃冰箱保存备用。运用循环酶法检测血清Hcy 水平，所用仪器是日立7600 全自动化生化分析仪。所用试剂盒来自四川迈克生物有限公司。运用乳胶比浊法检测血清hs-CRP 水平，检测仪器日立7600 全自动化生化分析仪，试剂来源于西班牙Biosystems S.A.。采用RAC-100 全自动凝血仪检测血浆Fib 水平，试剂购自长岛生物有限公司。所有操作均是参考试剂盒说明书严格执行。

1.5 疗效判定标准

基本治愈：NIHSS 评分降低≥90%；显著进步：45%＜NIHSS 评分降低＜90%；进步：18%＜NIHSS 评分降低≤45%；无变化：NIHSS 评分降低≤18%。总有效率=（基本治愈数+显著进步数+进步数）/总患者数×100%。

1.6 统计学分析

采用SPSS17.0 统计软件进行数据分析。计数资料采用频数和率表示，组间比较采用PearsonX2检验。计量资料用均数±标准差()表示，组间比较采用t检验，多组间比较采用单因素方差分析。P＜0.05 表示差异存在统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗效果比较

阿加曲班治疗组总有效率为91.67%，高于对照组的72.2%，差异具有统计学意义（X2=6.400，P=0.024），见表1。

2.2 两组治疗前后神经功能缺损评分比较

两组患者治疗前的神经功能缺损评分比较的差异无显著性（P＞0.05）。治疗后，两组患者的神经功能缺损评分均明显降低（P＜0.05），且阿加曲班治疗组患者的神经功能缺损评分明显低于对照组（P＜0.05），见表2。

表1 两组患者临床治疗效果比较

表2 两组患者治疗前后神经功能缺损评分比较（）

表2 两组患者治疗前后神经功能缺损评分比较（）

注：与本组治疗前比较，***P＜0.001；与对照组治疗后比较，###P＜0.001。

2.3 两组治疗前后血清Hcy、hs-CRP 及血浆Fib 水平比较

治疗前，对照组和阿加曲班治疗组患者的血清Hcy、hs-CRP 及血浆Fib 水平比较无明显差异（P＞0.05）。治疗后，两组患者的血清Hcy、hs-CRP和血浆Fib 水平均明显降低（P＜0.05），且阿加曲班治疗组患者血清的Hcy、hs-CRP 和血浆Fib 水平均显著低于对照组（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者治疗前后Hcy、hs-CRP 及Fib 水平比较（）

表3 两组患者治疗前后Hcy、hs-CRP 及Fib 水平比较（）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001；与对照组治疗后比较，#P＜0.05，##P＜0.01。

3 讨论

脑梗死发病率约为100～200 人/10 万人，其中10%～14%的患者年龄在18～45 岁之间。ACI是由大脑供血的血管阻塞引起的，可通过计算机断层扫描(CT)血管造影和磁共振血管造影(MRI)无创检测[6,7]。ACI 在中国老年人中发病率较高，若未及时有效治疗，预后较差，并且患者身体健康和生活质量也会受到严重的影响。研究证实该病发生与脂质沉积和炎症反应密切相关[8,9]。

溶栓、抗凝是治疗脑梗死的常规方法，但神经功能损伤和复发问题仍是神经内科当前主要研究问题。2004 年ARGIS-1 研究结果证实阿加曲班在急性缺血性卒中提供了安全的抗凝治疗[4]。在美国进行的一项应用阿加曲班联合其他药物治疗近端颅内动脉闭塞的脑梗死患者的研究显示，应用阿加曲班具有很好的治疗效果和安全性[10]。国内研究结果显示其在大动脉狭窄及后循环梗死中，效果明显，无明显严重不良反应[11]。研究发现，与对照组比较，阿加曲班治疗组的总有效率明显增加。目前，国际上已提出许多神经系统缺陷评分方法，其中NIHSS 评分是脑卒中患者神经功能评估量表之一，能有效反映患者神经功能缺损，准确判断预后[12]。因此，NIHSS 已被广泛用于ACI 患者的神经功能评分[13,14]。研究结果显示阿加曲班治疗后，ACI 患者神经功能缺损评分明显降低，并且显著低于对照组。以上研究结果表明阿加曲班可有效治疗ACI。

同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)是半胱氨酸同系物，是一种含硫氨基酸，可循环转化为蛋氨酸，也可转化为磷酸嘧啶-5 所需要的半胱氨酸[15,16]。Hcy 在ACI 患者中呈高表达[17]，血清Hcy 浓度升高可损伤血管内皮细胞功能，导致血栓形成[18,19]。急性期反应蛋白能加速炎症介质的释放，激活免疫系统，与损伤程度密切相关，可作为评价ACI 起始发育的重要生物标志物。C 反应蛋白(C-reactive protein,CRP)是一种用于临床评估炎症反应的常见急性期反应蛋白[20,21]；超敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein,hs-CRP)的测定方法更精确、更敏感，其已成为心血管疾病最强有力的预测风险因子之一。纤维蛋白(fibrinogen,Fib)是一种凝血因子，也是肝脏产生的急性期反应蛋白，参与凝血[22]。Fib 浓度越高，全血粘度越高，加速血小板聚集和血栓形成，从而恶化脑梗死[23]。基于Hcy、hs-CRP和Fib 是监测急性脑梗死患者的重要生化指标，研究探讨了阿加曲班治疗对ACI 患者Hcy、hs-CRP和Fib 水平的影响。结果显示，对照组和阿加曲班组治疗后患者的血清Hcy、hs-CRP 和血浆Fib 水平均发生明显降低，且阿加曲班治疗组患者血清Hcy、hs-CRP 和血浆Fib 浓度更低。提示阿加曲班对ACI 患者血清的Hcy、hs-CRP 和血浆Fib 水平抑制作用优于对照组药物。

总之，阿加曲班对ACI 患者的治疗作用机制可能与其调节血管内皮细胞功能、炎症和抗凝有关。阿加曲班治疗ACI 可提升总有效率，降低ACI 患者神经功能缺损评分以及血清Hcy、hs-CRP 和血浆Fib 浓度。然而阿加曲班通过何种具体分子机制影响ACI 的发生发展仍需要进一步深入探讨。