VEGFA及VEGFR-2与晚期非小细胞肺癌的关系的研究进展

孙思齐，韩建国

【摘要】大多数非小细胞肺癌患者在最初诊断时由于晚期和/或合并症而无法手术治疗，抗肿瘤血管生成治疗是其治疗的一项重要组成部分，但临床病程和治疗结果有很大的个体差异，需要相关的预后和预测标记物来指导治疗。VEGFA/VEGFR2介导的信号传导通路是肿瘤血管生成的关键环节，本文通过对相关文献的总结，就VEGFA及VEGFR-2与晚期非小细胞肺癌的关系的研究进展做一综述。

【关键词】非小细胞肺癌;VEGFA;VEGFR2;基因表达;基因多态性

【中图分类号】R734.2 【文献标识码】A 【DOI】10.12332/j.issn.2095-6525.2020.10.261

肺癌是世界范围内发病率和死亡率均列第一位的恶性肿瘤，2019年度我国肺癌年度发病人数高达78.4万人，其发病率和死亡率均居我国恶性肿瘤首位，其中非小细胞肺癌患者占比很高，许多患者发病时即处于晚期，很多研究提示，血管生成是肿瘤的生长、增殖以及发生转移的关键[1]，血管内皮生长因子及其受体家族是血管生成的主要参与者，血管内皮生长因子（VEGF），属于促血管生成基因，其家族成员包括以下八种：VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、VEGF-F、PLGF及EG-VEGF。其中，VEGFA是其中最重要的血管刺激因子，虽然VEGF-A配体与VEGFR1和VEGFR2结合，但它们主要通过VEGFR2发出信号[2]，其在肿瘤血管网络的形成中发挥至关重要的作用。本文就VEGFA以及VEGFR-2与晚期非小细胞肺癌的关系的进展做一综述。

1  VEGFA及VEGFR-1、VEGFR-2的结构与功能

1.1 VEGFA概述

VEGFA基因位于染色体6p21.3，全长28kb，编码区域包含8个外显子，其被7个内含子所分隔[3]，由于单个基因的选择性剪接，人VEGF-A至少有九种亚型：VEGF121、VEGF145、VEGF148、VEGF162、VEGF165、VEGF165b、VEGF183、VEGF189和VEGF206[4]。其大小在121个到206个氨基酸之间。所有的VEGF-A亚型都能与VEGFR-2结合继而发挥作用[5]。该基因在包括肺、心、肾、肝、脑、子宫、卵巢、垂体、肾上腺、皮肤、胃黏膜等许多正常组织器官以及肾、乳腺、结肠、食管、胃、肝细胞、卵巢和肺癌等肿瘤细胞中均有表达[6]。

1.2 VEGFR-2概述

VEGFR-2（又称KDR）位于染色体4q11-q12区域，包含26个外显子和25个内含子，它是200-230 kDa的高亲和力受体，KDR表达于大多数血管内皮细胞的细胞表面，可与VEGF-A、VEGF-E、VEGF-C和VEGF-D结合。其中VEGF-A与VEGFR-2的相互作用是激活和维持血管生成的主要途径。

1.3 VEGFA与VEGFR2结合发挥促进血管生成作用

VEGFR2存在七个胞外区和一个具有酪氨酸激酶活性的胞内区。第二和第三个胞外结构域负责配体结合，而第四至第七个结构域负责受体的二聚化，VEGFA与其结合后，VEGFR2通过二聚化与酪氨酸激酶的激活，促进受体自身磷酸化，以及随后的信号转导。通过一系列信号通路参与肿瘤进展的许多步骤：血管增殖、细胞增殖、细胞存活和迁移[7]。

2   VEGFA及VEGFR2与肺癌的关系研究进展

2.1 VEGFA、VEGFR2表达水平与非小细胞肺癌的关系

2019年，一项纳入64例非小细胞肺癌患者与健康人群的对照，在标准抗肿瘤治疗前检测血清VEGF水平的临床研究，显示出肺鳞癌和腺癌患者血清VEGF水平均显著高于健康对照组[8]。一项对86例Ⅰ—Ⅳ期非小细胞癌患者进行VEGFA mRNA检测的研究，发现，VEGFA mRNA的升高与NSCLC的晚期临床分期、腺癌组织学密切相关。VEGFA mRNA过量表达的非小细胞肺癌患者的生存率要低于VEGFA mRNA表达水平较低的患者。其表达水平是影响非小细胞肺癌预后的不良因素[3]。一项共纳入583例分为四组独立队列、来自不同机构、不民族的肺癌患者，关于其VEGFA、VEGFR1、VEGFR2 mRNA单独或联合表达对肺癌的预测作用的研究，显示出VEGFA的过表达与肺癌患者较短的生存期有关，VEGFA、VEGFR1、VEGFR2的联合表达较单独表达相比有更差的预后[9]。

2.2  VEGFA、VEGFR2基因多态性与肺癌关系

一项检测300例肺癌患者与300例健康人群的VEGF基因-2578C/A多态性位点基因型和等位基因频率分布的研究显示，VEGFA-2578C/A位点中的VEGFA-2578 A等位基因型能够增高肺癌尤其是肺鳞状细胞癌的发病风险[10];一项纳入124例接受化放疗的高加索非小细胞肺癌患者的研究针对三种潜在功能性VEGFA变异体[-460 T > C （rs833061），-634 G > C （rs2010963）和+936 C > T （rs3025039）]进行了基因分型，并对其单倍型进行了评估，结果显示血管内皮生长因子-460 C基因型可能与放化疗后非小细胞肺癌患者更好的生存率有关[1]。一项纳入148例接受贝伐珠单抗联合化疗的IIIB-IV期非小细胞肺癌患者的、关于VEGFR2多态性对贝伐珠单抗联合化疗一线治疗晚期非小细胞肺癌患者疗效的研究显示，VEGFR2 基因的889C > T位点可降低贝伐珠单抗联合化疗一线治疗晚期NSCLC患者的效果[11]。

3  小结与展望

很多非小细胞肺癌患者在就诊时已经错过了手术治疗的时机，抗肿瘤血管生成治疗，VEGFA/VEGFR2介导的信号传导通路是其发挥作用的关键环节，新的肿瘤血管生成不仅影响非小细胞肺癌的进展，还影响其临床行为，通过既往的各项研究，我们可以发现VEGFA及其主要受体VEGFR2与非小细胞肺癌存在着种种联系，其中既包括了VEGFA、VEGFR2基因的表達水平及基因多态性与非小细胞肺癌患者生存预后的关系，也包括了两者分别对化疗放疗疗效预测方面的影响。但这方面研究还存在着诸如纳入病例少、对亚洲人群分层分析较少、检测不便等方面的不足，无法充分便捷有效地起到预测作用，随着临床研究的不断深入以及NGS等测序技术的发展，在未来会有更合理全面的预测标记物以及更便捷的检测方法应用于临床，指导我们对于疾病预后的判断以及对于抗肿瘤治疗疗效的预测。

参考文献：

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*通讯作者：韩建国，赤峰市医院。