恩格列净联合二甲双胍治疗新诊断超重及肥胖2型糖尿病的临床观察

刘向阳，曹宏伟，赖敬波，房玉杰，黄新喜，李晓苗

近20年来，我国经济取得了高效发展，国民的物质生活发生了巨大变化，随之而来的是以肥胖和2型糖尿病(T2DM)为主的代谢综合征的高发。2015年调查显示，我国18岁及以上成人超重率为30.1%，肥胖率为11.9%[1]。最新流行病学调查显示，我国成年人中，糖尿病的总体患病率为10.9%，糖尿病前期患病率为35.7%[2]。然而，在超重及肥胖T2DM的治疗过程中，选择能够有效减轻体重的降糖药物，将会取得更大的心血管及肾脏获益[3]。恩格列净属于钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂，主要通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收而发挥降糖作用，降糖的同时通过渗透性利尿及热量损失，达到减轻体重的效果[4]。但是，该药在我国的临床使用经验有限，本研究采用恩格列净联合二甲双胍治疗新诊断超重及肥胖T2DM，旨在探讨其临床疗效及对胰岛β细胞功能的影响。现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2018年5月—2019年5月在我院就诊的80例T2DM患者作为研究对象。①纳入标准：确诊T2DM在1个月以上；年龄18～70岁；未使用任何治疗糖尿病药物，但已经开始饮食运动控制；体重指数(BMI)24.0～33.0 kg/m2，空腹血糖(FBG)<11.0 mmol/L，糖化血红蛋白(HbA1c)7.5%～10.5%。②排除标准：1型糖尿病；合并中重度心、肝、肾疾病者；有糖尿病严重并发症，须密切门诊观察或住院治疗的患者；近1个月发生泌尿系统或者生殖系统感染者。将患者通过计算机随机分为观察组40例和对照组40例。观察组男29例，女11例；年龄(47.9±11.6)岁；BMI(27.6±5.4)kg/m2。对照组男28例，女12例，年龄(48.1±12.2)岁，BMI(27.3±5.9)kg/m2。2组性别、年龄、BMI等一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究获得医院医学伦理委员会批准，入选患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2方法 2组在入组时均给予糖尿病相关知识教育，指导饮食、运动管理的策略与方法，培训自我血糖监测。对照组给予二甲双胍(中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字：H20023370)0.5 g口服，3/d。观察组给予二甲双胍(用法用量同对照组)联合恩格列净(上海勃林格殷格翰药业有限公司，国药准字：J20171073)10 mg口服，1/d。2组均每4周随访1次，共治疗16周。

1.3观察指标 分别于治疗前和治疗后采用VARIANTⅡ型高压液相仪(美国伯乐公司)检测HbA1c；MAGLUMI 4000型全自动化学发光免疫分析仪(厦门海菲生物技术有限公司)检测空腹胰岛素(FINS)。采用校正简化的MDRD公式计算肾小球滤过率(eGFR)，计算稳态模型胰岛素抵抗指(HOMA-IR)=FBG×FINS/22.5，稳态模型β细胞功能指数(HOMA-β)=20×FINS/(FBG-3.5)。应用7600型全自动生化分析仪(日本日立公司)测定FBG、餐后2 h血糖(2 hBG)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、肝肾功能等生化指标。并测量患者体重、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)。

2 结果

2.1血糖及胰岛功能变化 治疗后，2组FBG、2 hBG、HbA1c、HOMA-IR较治疗前明显降低，且观察组明显低于对照组(P<0.05，P<0.01)。治疗后，2组HOMA-β较治疗前明显升高，且观察组明显高于对照组(P<0.05，P<0.01)。见表1。

表1 2组T2DM患者治疗前后血糖及胰岛功能比较

2.2体重、血压、血脂及eGFR水平变化 治疗后，2组体重和TG水平较治疗前明显降低，且观察组明显低于对照组(P<0.05，P<0.01)。治疗后，2组eGFR水平较治疗前明显升高，且观察组明显高于对照组(P<0.05，P<0.01)。治疗后，观察组SBP和DBP降均明显低于治疗前和对照组(P<0.01)。其余指标组内和组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 2组T2DM患者治疗前后体重、血压、血脂及eGFR水平比较

2.3不良反应 2组不良反应总发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组治疗过程中均未出现泌尿和生殖系统感染事件，也未发生骨折事件。出现腹胀、恶心症状患者均为轻中度，临时调整二甲双胍剂量后好转。见表3。

表3 2组T2DM患者不良反应发生情况比较[例(%)]

3 讨论

随着物质日益丰富与静态生活方式的流行，我国T2DM的患病率不断升高，已经成为世界上糖尿病患者最多的国家，并且发病年龄越来越年轻化[2]。而且与糖尿病同时伴随的肥胖症、高脂血症、高血压病、高尿酸血症、动脉粥样硬化都是产生心血管及肾脏并发症的主要病因[1]。针对中国患者的3B研究证实，有72%的中国T2DM患者合并心血管危险因素，包括高血糖、血脂紊乱和高血压[5]。有研究结果显示，糖尿病会大大增加中国成人的死亡风险，以心血管疾病死亡为主，占比达49%[6]。因此，应该把治疗糖尿病的出发点和落脚点放在预防和控制心血管系统并发症上，在选择降血糖药物时，首先选择具有良好控制血糖作用，而且能够有效降低血压和减轻体重的药物[7]。二甲双胍是主要的治疗糖尿病药物，能减轻胰岛素抵抗和降低体重，但其胃肠道不良反应较大，很多患者难以耐受，同时面临着胰岛β细胞功能进行性减退的问题，影响治疗效果[8]。

恩格列净属于SGLT2抑制剂，主要通过特异性抑制表达于肾脏的SGLT2活性，减少葡萄糖在肾脏的重吸收，使尿液中的葡萄糖排泄增加，从而降低血糖水平[9]。这种降糖机制不依赖于胰岛β细胞功能和胰岛素抵抗，在降糖的同时通过渗透性利尿以及热量消耗，还可以有效地减轻体重[4]。本研究结果显示，恩格列净联合二甲双胍治疗16周后，患者的FBG、2 hBG、HbA1c等指标较对照组明显下降，治疗达标率显著高于对照组，显示出了良好的降糖效果；通过FINS和FBG所计算的HOMA-β、HOMA-IR在2组均所有改善，而观察组明显优于对照组，说明恩格列净能够调节胰岛素分泌和改善胰岛β细胞的功能，可以从病理生理学方面控制糖尿病。彭湾湾和薛君力[10]研究发现，恩格列净联合胰岛素治疗肥胖T2DM患者，在有效降低血糖的同时，还可减少胰岛素用量、改善胰岛β细胞功能，与本研究结果一致。本研究还发现，2组的体重、DBP、SBP、TG水平均较治疗前所有降低，观察组降低幅度明显优于对照组。国外一个持续24周的随机对照试验研究显示，恩格列净联合二甲双胍可使体重降低2.46 kg，并且有效降低血压[11]。另外，本研究结果还显示，治疗后，eGFR的升高水平在观察组明显优于对照组，提示恩格列净有可能存在独立于降糖之外的微血管保护作用，其机制可能是类似于肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂，能够降低肾小球囊内压从而发挥降压作用[12]。刘天碧等[13]对23篇系统评价和Meta分析研究发现，恩格列净能显著降低主要心血管不良事件和低血糖的风险，并可提高eGFR。提示在临床工作中恩格列净与肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂联合应用对于糖尿病肾病患者可能会有更大获益。有研究亦证实，恩格列净可全面降低血糖水平，降低38%的心血管死亡风险，而且对于eGFR>45 ml/(min·1.73 m2)的患者无须调整剂量，长期安全性良好[14]。因此，《中国2型糖尿病防治指南》(2017年版)和《T2DM合并动脉粥样硬化性心血管疾病患者降糖药物应用专家共识》推荐，恩格列净是伴发动脉硬化性心血管疾病患者的优选降糖药[15]。

本研究没有发现TC、HDL-C、LDL-C有意义的变化，可能由于样本量较少、观察时间短，需要进一步大规模研究观察。本研究中所有患者均未出现泌尿和生殖系统感染事件，说明恩格列净安全性良好[16]。也与筛选患者时询问并排除有相关病史的患者、同时进行用药安全教育有关系，提示在临床治疗中应该有预见性的提醒和筛选患者[17]。

综上所述，恩格列净联合二甲双胍治疗超重及肥胖T2DM患者的效果显著，能够改善胰岛β细胞分泌功能，具有降低血压及体重的作用，还可能有潜在的心血管及肾脏方面获益，安全性和耐受性良好。